[發(fā)明專利]葉酸特異性靶向活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的聚合物納米載體及其藥用用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610018293.5
• 申請(qǐng)日: 2016-01-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105560180B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳渝萍;程江;張艷軍;汪辛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西南交通大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/22;A61K45/06;A61P1/16
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責(zé)任公司 51200
• 代理人: 張澎

本發(fā)明提供了葉酸特異性靶向活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的聚合物納米載體及其藥用用途。在由靜息態(tài)到肌纖維化樣活化態(tài)的轉(zhuǎn)型過(guò)程中，肝星狀細(xì)胞中α型葉酸受體的表達(dá)顯著增強(qiáng)。進(jìn)一步制備葉酸偶聯(lián)的聚合物納米膠束載體，我們成功實(shí)現(xiàn)了其對(duì)活化態(tài)的原代大鼠肝星狀細(xì)胞及細(xì)胞株的特異性靶向。本發(fā)明所述的藥物納米載體系統(tǒng)采用聚乙二醇為親水段材料，確保其對(duì)血液循環(huán)中蛋白質(zhì)吸附和細(xì)胞粘附的抵抗；以聚己內(nèi)酯為疏水段材料成核，便于多種疏水性抗纖維化藥物及熒光染料的裝載。偶聯(lián)于PEG外殼上的葉酸則保證載體系統(tǒng)對(duì)活化態(tài)肝星狀細(xì)胞表面的葉酸受體進(jìn)行特異性地識(shí)別，最終有效地提高藥物的利用率并降低其毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物輸送領(lǐng)域。具體涉及一種靶向活化態(tài)肝星狀細(xì)胞的聚合物納米載體及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

我國(guó)是肝纖維化、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的高發(fā)區(qū)，其肝癌發(fā)病率和死亡率都超過(guò)了全球的50％。肝硬化和肝癌的發(fā)病率呈正相關(guān)關(guān)系，肝纖維化作為肝硬化的前期重要病癥，受到越來(lái)越多研究者關(guān)注。肝纖維化的形成涉及到肝細(xì)胞(HC)、肝星狀細(xì)胞(HSC)、陷窩細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞(KC)和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(SLEC)等，而靜止態(tài)向肌纖維化樣活化態(tài)轉(zhuǎn)變后的肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)被認(rèn)為是肝纖維化起始過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。隨著細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，以HSC為靶點(diǎn)來(lái)研發(fā)抗肝纖維化藥物成為肝病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。已相繼有人嘗試紫杉醇、姜黃素、NO類等藥物來(lái)抑制活化態(tài)HSC的增殖和ECM的沉積，也有采用RNAi技術(shù)針對(duì)I型膠原蛋白基因進(jìn)行沉默的成功報(bào)道。

無(wú)論是化學(xué)藥物還是基因藥物，它們大多或者水溶性差、藥效低下、價(jià)格不菲，或者穩(wěn)定性低、在體內(nèi)容易被降解；而且其作用的非特異性，常常導(dǎo)致低藥效、高毒副作用。這些問(wèn)題的存在都極大地限制它們?cè)谂R床中的應(yīng)用。以納米載體系統(tǒng)載送藥物不僅可解決藥物難溶性和穩(wěn)定性低的問(wèn)題，還可以通過(guò)EPR效應(yīng)有效地使藥物在肝臟部位富集、改善細(xì)胞對(duì)藥物的攝取。近年來(lái)已有一些納米載體藥物系統(tǒng)用于肝纖維化、肝硬化和肝癌的診斷和治療的報(bào)道，成功載送了肝臟生長(zhǎng)因子(HGF)、NO藥物及中草藥等至纖維化小鼠肝臟；國(guó)內(nèi)李玉娟等人也研發(fā)了以多聚體和脂質(zhì)體為主的納米載送顆粒、嘗試對(duì)肝纖維化和肝癌的治療。然而，這些納米粒子載體都不能有效地靶向性作用于活化HSC—這一類主要的導(dǎo)致肝纖維化的細(xì)胞；過(guò)量的納米粒子對(duì)肝臟形成毒性。與普通藥物治療相比，HSC細(xì)胞特異性的靶向藥物載體能夠延長(zhǎng)藥物的體循環(huán)時(shí)間、提高藥物在HSC中的富集、而且可降低藥物劑量、進(jìn)一步減少毒副作用，是目前肝纖維化治療中亟待發(fā)展的一類藥物載體系統(tǒng)。