[發(fā)明專利](S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610015354.2 | 申請日： | 2016-01-07 |
| 公開（公告）號： | CN105646321A | 公開（公告）日： | 2016-06-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 薛曉文;龍勁節(jié);班浩;宋志強;李嘉賓 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國藥科大學(xué) |
| 主分類號： | C07D207/12 | 分類號： | C07D207/12 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 211198 江蘇*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 羥基 吡咯烷 鹽酸 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽的制備方法
背景技術(shù)：
(S)-3-羥基吡咯烷是藥物設(shè)計中重要的結(jié)構(gòu)片段，常用于各類藥物的結(jié)構(gòu)修飾。 例如，治療膀胱活動過度癥的達非那新和抗高血壓藥物巴尼地平的結(jié)構(gòu)中就含有(S)-3-羥 基吡咯烷片段。達非那新是輝瑞公司研發(fā)的一種選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，臨床上用于 治療急迫性失禁、尿急、尿頻等膀胱活動過度癥(OAB)，其選擇性作用于M3受體從而大大降 低了中樞神經(jīng)和心血管的不良反應(yīng)發(fā)生率，具有良好的療效、耐受性和安全性，是治療OAB 的首選藥物。巴尼地平則是日本山之內(nèi)公司研發(fā)一種新型長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑， 具有血管選擇性高、作用強而持久，對心、腎具有保護作用的優(yōu)點，是臨床上治療原發(fā)性高 血壓和腎性高血壓的一線藥物。從藥物合成的角度來看，(S)-3-羥基吡咯烷是合成巴尼地 平和達非那新的必要原料。然而，據(jù)調(diào)查，目前市場上(S)-3-羥基吡咯烷的供應(yīng)極為短缺， 并且價格昂貴。因此，開發(fā)一條經(jīng)濟且適合于工業(yè)生產(chǎn)的該化合物的合成路線顯得很有必 要。
目前，(S)-3羥基吡咯烷的合成方法主要有三種：
文獻(JournalofMoleculaiCatalysisA：Chemical，2006，250(1-2)104-113； CN101289445；Tetrahedron，62(2006)，5763-5774.)報道了一種(S)-3-羥基吡咯烷的合成 方法，以L-蘋果酸為原料與芐胺環(huán)合生成(S)-1-芐基蘋果酰亞胺，經(jīng)LiAlH4還原，再經(jīng)加壓 氫化脫除芐基得到目標(biāo)化合物。該路線的優(yōu)點是原料L-蘋果酸來源方便易得，其缺點也是 明顯的：酰亞胺的還原反應(yīng)必須使用LiAlH4，不僅對溶劑無水要求較高，而且可能會導(dǎo)致3 位的手性中心部分消旋化，同時產(chǎn)生的氫氧化鋁極難除去。更為重要的是工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時 反應(yīng)不可控，具極大的安全隱患，該合成路線如下：
文獻(SyntheticMetals，(2006)，156，671-676)報道了另一種(S)-3羥基吡咯烷 的合成方法，以(S)-4-氨基-2-羥基丁酸為原料，經(jīng)羥基硅烷化保護以及分子內(nèi)酰化環(huán)合得 (S)-3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮，再用LiAlH4還原得到產(chǎn)物。該路線雖短，但是原料昂貴， 成本很高，同時還原同樣用到LiAlH4，所以具有上一條路線相同的缺陷，難以滿足工業(yè)生產(chǎn) 的需求。其合成路線如下：
第三種方法文獻(JournalofLabelledCompoundsand Radiopharmaceuticals.44，31-41(2001)，WO2007050522A1)報道了以L-羥基脯氨酸為原 料，經(jīng)脫羧、叔丁氧羰基保護氨基、Mitsunobu反應(yīng)、水解酯鍵最后得到(S)-1-N-叔丁氧羰 基-3-羥基吡咯烷，該方法雖原料來源方便易得，但后處理純化采用的都是是柱層析純化， 不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容：
本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題是提供一種原料易得、成本低廉、收率高、操作簡 便、易于工業(yè)化生產(chǎn)的(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽的制備方法。
所述(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽具有式(1)所示結(jié)構(gòu)：
本發(fā)明包括以下步驟：
步驟(1)：以(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷(2)為起始原料，溶于有機溶劑， 在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)的作用下，與苯甲酸縮合成酯3，而且其3位手性 碳的構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)。
步驟(2)：步驟(1)中的產(chǎn)物3在氫氧化鈉作用下，水解酯鍵，得到(S)-1-N-叔丁氧 羰基-3-羥基吡咯烷(4).
步驟(3)：步驟(2)中的產(chǎn)物4在鹽酸作用下，脫除Boc保護基，得到(S)-3-羥基吡咯 烷鹽酸鹽(1)。
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于中國藥科大學(xué)，未經(jīng)中國藥科大學(xué)許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/201610015354.2/2.html，轉(zhuǎn)載請聲明來源鉆瓜專利網(wǎng)。
