[發(fā)明專利]吡啶并[3;4-b]吲哚衍生物作為IDO抑制劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610014976.3
• 申請日: 2016-01-11
• 公開（公告）號: CN105616408B
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 錢珊;王周玉;楊羚羚;李國菠;張曼;王偉;何彥穎;陳泉龍
• 申請（專利權(quán)）人: 西華大學(xué)
• 主分類號: A61K31/437
• 分類號: A61K31/437;A61P25/28;A61P27/12;A61P37/02;A61P31/00;A61P31/18;A61P35/00;A61P25/24
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

本發(fā)明公開了一類吡啶并[3,4?b]吲哚衍生物制備IDO抑制劑類藥物中的用途。本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療多種疾病，如阿爾茨海默病、白內(nèi)障、細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌癥、抑郁癥或色氨酸代謝異常等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作為IDO抑制劑的用途。

背景技術(shù)

吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺類分子中吲哚環(huán)氧化裂解，使其按犬尿酸途徑分解代謝的限速酶。

IDO在腫瘤免疫豁免及腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用。正常情況下，IDO在體內(nèi)呈低水平表達(dá)，而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞則會組成的高表達(dá)IDO，將L-色氨酸轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸，降低了細(xì)胞微環(huán)境中的色氨酸濃度，使得色氨酸依賴的T細(xì)胞合成停滯于G1期，T細(xì)胞增殖受到抑制，從而抑制了機體免疫系統(tǒng)對腫瘤組織的殺傷作用。同時，IDO作用下色氨酸的代謝產(chǎn)物存在細(xì)胞毒性，可對T細(xì)胞產(chǎn)生直接溶解作用。

因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止腫瘤細(xì)胞周圍色氨酸的降解，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，從而增強機體對腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。并且，IDO抑制劑還可以與化療藥物合用，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性，從而增強常規(guī)細(xì)胞毒療法的抗腫瘤活性。同時服用IDO抑制劑也可提高癌癥病人的治療性疫苗的療效。

除了在腫瘤細(xì)胞耐藥性方面發(fā)揮著重要作用，IDO還與多種與細(xì)胞免疫激活相關(guān)的疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)。IDO已被證實是與細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶標(biāo)。同時，抑制IDO還是對于患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥，阿爾茨海默病的病人的重要治療策略。因此，IDO抑制劑具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一類全新結(jié)構(gòu)的IDO抑制劑類藥物，它們均是吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物。

本發(fā)明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前藥、或其溶劑合物在制備IDO抑制劑類藥物中的用途：

其中，

A表示無、或者環(huán)上相鄰的一個-OH和一個-COOH取代、或者環(huán)上的一個或多個取代基；所述取代基選自鹵素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH₂COOH、-SO₃H、-SO₂NH₂或-BOOH；

B表示無或與在任意位置并合的芳環(huán)或取代的芳環(huán)、五元芳香或非芳香雜環(huán)、六元芳香或非芳香雜環(huán)、五元飽和環(huán)或六元飽和環(huán)；

L表示

當(dāng)B表示無時，L的一端與吡啶并[3,4-b]吲哚結(jié)構(gòu)中吡咯環(huán)上的氮原子相連，另一端與環(huán)相連；

當(dāng)B表示與在任意位置并合的芳環(huán)或取代的芳環(huán)、五元芳香或非芳香雜環(huán)、六元芳香或非芳香雜環(huán)、五元飽和環(huán)或六元飽和環(huán)時，L的一端與吡啶并[3,4-b]吲哚結(jié)構(gòu)中吡咯環(huán)上的氮原子相連，另一端與環(huán)或者環(huán)B相連；

X表示碳或者氮。

進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示：

其中，X和A如權(quán)利要求1中所定義。

更進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ⅰaa)或式(Ⅰba)所示：

其中，R表示苯環(huán)上的1～3個取代基，所述取代基選自鹵素、-COOH或-COOR^a；R^a選自C1～6的烷基。