[發明專利]一種合成N?取代?1,2,5,6?四氫吡啶?4?硼酸酯的方法

有效

• 申請號: 201610014644.5
• 申請日: 2016-01-11
• 公開（公告）號: CN105566367B
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發明（設計）人: 冷延國;張世紅;劉金洲
• 申請（專利權）人: 滄州普瑞東方科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種合成N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸酯的方法，屬于藥物中間體合成領域。

背景技術

在新藥研發領域里，鈀催化的Suzuki偶聯反應在文獻和專利中應用日益增多。其中以哌啶類結構單元藥物活性中間體也較為常見，例如I型鈉氫交換劑(簡稱NHE-1)抑制劑1以及脂肪酸酰胺水解酶(簡稱FAAH)抑制劑2等。這些化合物的合成通常都采用N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸酯鈀催化偶聯后，再氫化得到所需的哌啶結構單元。

目前，N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸酯的合成主要為：從N-取代-4-哌啶酮，超低溫下與LDA或LiHMDS以及PhNTf2反應先生成烯基三氟甲磺酸酯，柱層析分離后，接著在鈀催化下與聯硼酯偶聯再次柱層析后得到產品。

上述方法存在以下缺點：需要超低溫，同時采用價格較貴的金屬鈀進行偶聯，純化需要柱層析，這些都限制了合成工藝的放大生產。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明公開了一種合成N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸酯的方法。以N-取代-4-哌啶酮為原料，與P(OR)₃、X₂和有機堿反應將羰基轉變成烯基鹵，接著與i-PrMgCl-LiCl和烷氧基硼酸酯反應后得到粗品，混合溶劑打漿后得到N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸酯純品，GC和核磁純度98%以上。

一種合成N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步驟：

第一步：將N-取代-4-哌啶酮、亞磷酸三芳酯和有機堿溶解于二氯甲烷溶劑中，控溫-25℃至-15℃，滴加鹵素，保溫攪拌反應。反應完畢后，蒸餾溶劑，隨后加入冷95%乙醇攪拌后，過濾掉固體，濾液蒸干，加入甲苯和水分層，甲苯層飽和食鹽水洗滌，旋干有機溶劑溶劑得到N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-鹵；

第二步：將異丙基氯化鎂-氯化鋰加入無水醚類溶劑，控溫-15℃至0℃，滴加N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-鹵，加入完畢攪拌1-2小時，交換結束后，接著加入烷氧基硼酸酯，隨后保持0℃至80℃反應。降溫，加入5-15%鹽酸水溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯分層，有機層飽和食鹽水洗，有機層蒸干后，加入混合溶劑打漿后得到N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸酯純品，GC和核磁純度98%以上，兩步收率：55-63%。

進一步地，在上述技術方案中，第一步N-取代-4-哌啶酮中，N上取代基選自Boc、Cbz、甲基、乙基、異丙基或芐基。

進一步地，在上述技術方案中，第一步中，亞磷酸三芳酯選自亞磷酸三苯酯，亞磷酸三(4-乙基苯)酯或亞磷酸三(4-異丙基苯)酯。

進一步地，在上述技術方案中，第一步中，有機堿選自三乙胺或二異丙基乙基胺。

進一步地，在上述技術方案中，第一步中，鹵素選自溴素或碘。

進一步地，在上述技術方案中，第一步中，第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亞磷酸三芳酯、有機堿與鹵素當量比為1:1-2.5:1-5:1-2.5。

進一步地，在上述技術方案中，第二步中，無水醚類溶劑選自四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。

進一步地，在上述技術方案中，第二步中，烷氧基硼酸酯選自甲氧基硼酸頻哪醇酯、異丙氧基硼酸頻哪醇酯、甲氧基硼酸新戊二醇酯或異丙氧基硼酸新戊二醇酯。

進一步地，在上述技術方案中，第二步中，N-取代-1,2,5,6-四氫吡啶-4-鹵、異丙基氯化鎂-氯化鋰與烷氧基硼酸酯當量比為1:1-1.5:1-2。

在上述技術方案中，在上述技術方案中，第二步中，混合溶劑選自正庚烷或正己烷與乙醇按照不同比例混合。

發明的有益效果

該方法原料易得，無需柱層析，操作簡便，產品純度高，避免了以往方法需要超低溫和鈀催化偶聯，具有潛在成本和路線優勢，更適合工業化生產，有利于提高該類產品的市場競爭力。

具體實施方案

實施例1

N-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成：