[發明專利]表面納米級粗糙結構的顆粒及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610013832.6
• 申請日: 2016-01-07
• 公開（公告）號: CN105534925B
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: 潘昕;黃瑩;彭婷婷;張雪娟
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K47/26;A61K31/58;A61K31/137
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 李海恬;萬志香

本發明涉及一種表面納米級粗糙結構的顆粒及其制備方法和應用。該表面納米級粗糙結構的顆粒由以下方法制備得到：將小分子糖醇和大分子糖溶于水或乙醇水溶液，再將所得溶液噴霧干燥即可，所述小分子糖醇和大分子糖的質量比為10：90—90：10，小分子糖醇和大分子糖的總濃度為10?50mg/ml，所述乙醇水溶液中乙醇的體積分數為1.0％?50.0％。該方法制備得到的表面納米級粗糙結構的顆粒具有殼核結構，核芯為大分子糖，囊殼為小分子糖醇，從而具有適宜粗糙度的表面，將此顆粒作為干粉吸入劑的載體，能與活性藥物之間產生適宜的作用力，從而提高藥物的有效沉積率，從而使所述載體制備的干粉吸入劑具有較高的肺部傳遞效率。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別是涉及一種表面具有納米級粗糙結構的顆粒及其制備方法和其作為干粉吸入載體的應用。

背景技術

對于特定的肺部疾病，如囊性纖維化，哮喘，慢性肺部感染或肺癌等，藥物通過肺局部遞送到患者體內是非常有必要的。相對于口服給藥途徑，肺部給藥存在的主要優點包括：(1)降低全身副作用和給藥量，(2)避免胃腸道環境對活性藥物的降解和肝首過效應，(3)起效迅速：肺部吸收膜表面積大(～100m²)且薄(0.1～0.2μm)，血流速度快(5L/min)。

用于肺部吸入的藥物遞送制劑主要可分為三類：噴霧劑，加壓計量吸入器(pMDI)和干粉吸入器(DPI)。其中，噴霧劑是吸入治療市場開發的第一種制劑，但是其具有效率低、重復性差、變異性大和費時等缺點，使用時需要體積較大的霧化裝置，使用不便，大多限制在醫院內使用。現在占據吸入治療絕大部分市場的是pMDI，然而，pMDIs由于需要用到拋射劑(主要是氯氟烷烴類等沸點低于室溫的液化氣體，如三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯四氟乙烷等)，具有一定的臭氧破壞作用，而被認為是一種非環保的吸入設備。此外，pMDIs還存在有效肺部沉積量低(<30％)，在口咽部的沉積量依賴于使用技術等問題，這嚴重影響了氣霧劑的有效性，從而限制了它在肺部給藥的應用。DPI被認為是吸入治療中最有前途的制劑。DPI具有攜帶方便，易于操作，產品發展迅速，設備成本低和改善藥物穩定性(藥物以固體形式存在，處于干燥狀態)等優點。值得一提的是，1987年《蒙特利爾議定書》提出消除臭氧層的倡議，進一步刺激了DPI的發展。

DPI主要由活性藥物(API，粒徑1～5μm)和載體顆粒組成。由于API的粒徑小，具有較高的表面活性能，易聚集或粘附在其它物質的表面，流動性和霧化性能差，因此對單純的藥物加工存在很大的問題。而基于載體的DPI有利于改善這一問題，其中載體顆粒的作用主要包括以下幾點：(1)改善藥物在填充膠囊過程中的流動性，(2)增加藥物在噴射或吸入過程中的分散性，(3)減少藥物用量，尤其是對低劑量藥物起到了較好的稀釋作用。

載體顆粒和藥物之間存在的作用力主要包括范德華力，靜電和毛細管力等。一方面，載體顆粒對藥物要有一定的吸附能力，以確保載體顆粒和藥物的混合均一性和穩定性；另一方面，載體顆粒和藥物之間的作用力又不能太強，以保證藥物在吸入過程中能夠與載體顆粒分離。由于這種相互作用力很大程度上取決于載體顆粒和藥物之間的接觸角(圖1)，并且會影響藥物的吸入行為，如有效沉積量，藥物的含量均勻性等，因此對載體顆粒的表面形態進行修飾，使顆粒表面具有適宜的粗糙度(納米級粗糙度)，是一種有效的改善藥物吸入效果的策略。

目前，已經開發了多種修飾DPI載體顆粒表面粗糙程度的方法，例如，不同條件下的重結晶可以獲得特定形狀或長寬比在一定范圍的結晶形態，重結晶法對條件控制要求苛刻，步驟繁瑣、產率極低，產物穩定性較差。冷凍干燥法也被用于制備表面粗糙的載體顆粒，雖然可以一步獲得產品，然而這種方法粒徑形態分布范圍很廣，顆粒流動性差，不是吸入載體顆粒的最佳選擇。

發明內容

基于此，本發明的目在于提供一種制備表面納米級粗糙結構的顆粒的方法，此方法可以一步獲得產品。

實現上述發明目的的技術方案如下。