[發明專利]一種更昔洛韋制備方法

有效

• 申請號: 201610008835.0
• 申請日: 2016-01-08
• 公開（公告）號: CN105524065B
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 張小順
• 申請（專利權）人: 安徽海康藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 無錫萬里知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32263
• 代理人: 王傳林

本發明公開了一種更昔洛韋制備方法，屬于更昔洛韋的制備領域。它包括如下步驟，將更昔洛韋縮合物7位異構體、更昔洛韋7位異構體、對甲苯磺酸、溶劑一、1,3?二乙酰氧?2?(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鳥嘌呤和催化劑投入反應釜中進行縮合反應；蒸除催化劑和溶劑一；加溶劑二，水解；蒸除溶劑二，加水溶清脫色過濾，結晶，離心烘干得更昔洛韋粗品；將更昔洛韋粗品和溶劑三放入反應釜中升溫攪拌，冷卻壓濾得濾餅一和濾液一，濾餅一重新加入到縮合反應中；濾液一繼續冷卻保溫，離心得純品更昔洛韋。本發明提高了反應的轉化率，減少了原料殘存和溶劑使用量，降低成本。

技術領域

本發明屬于更昔洛韋的制備領域，更具體地說，涉及一種更昔洛韋制備方法。

背景技術

更昔洛韋為核苷類抗病毒藥,可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細胞的DNA中，從而抑制DNA合成。該品由美國Syntex公司推出，于1988年批準上市，為治療巨細胞病毒感染的首選藥物。在國外，更昔洛韋的適應證為免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并發巨細胞病毒視網膜炎的誘導期和維持期治療，亦可用于接受器官移植的患者預防巨細胞病毒血清試驗陽性艾滋病患者預防發生巨細胞病毒疾病。國內注射用更昔洛韋仿制藥的產品說明書所明確的適應證，除免疫功能低下患者、巨細胞視網膜炎的預防和治療外，還適用于乙肝、帶狀皰疹、EB病毒感染等多種情況。我國目前上市劑型主要為粉針劑，也有少量口服制劑。

更昔洛韋縮合物(又名：三乙酰更昔洛韋)化學名為9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鳥嘌呤，是更昔洛韋的高級中間體，經一步水解反應即可得到更昔洛韋。在已公開的文獻中，真正用于工業化生產的路線不多，主要存在以下問題：1、有的文獻所采用的路線雖然比較簡短，但沒有有效的方法將中間體分離出來，成分比較復雜，收率偏低，成本偏高；2、有的文獻采用柱層析的方法分離異構體和雜質，效率低，不適合工業化生產。我們對公開的文獻進行分析對比認為，最簡短有效且最適用的路線，即：雙乙酰鳥嘌呤和側鏈(1，3-二乙酰氧基－2－乙酰氧基甲氧基丙烷)進行縮合反應制得N9三乙酰更昔洛韋，然后再水解得更昔洛韋。該路線只有兩步反應，路線非常簡短。但該路線的缺陷在于，縮合反應時除生成N9三乙酰更昔洛韋外，還會產生相當數量的N7三乙酰更昔洛韋異構體產物。WO2003033498A2公開了更昔洛韋重要中間體N9三乙酰更昔洛韋的制備工藝，以雙乙酰鳥嘌呤(也含有一部分單乙酰鳥嘌呤)與1，3-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷(簡稱：三乙酯)在熱的DMF中用對甲苯磺酸催化反應得到2-乙酰基-9-【2-乙酰氧甲基-1-(乙酰氧基)乙氧甲基】鳥嘌呤(即N9三乙酰更昔洛韋)，而后水解得到更昔洛韋；PCT國際申請WO2004048380A1公開了N7、N9三乙酰更昔洛韋異構體的分離方法；PCT國際申請WO2004039808A2公開了N9三乙酰更昔洛韋的純化方法，溶劑包括低級烷醇、酮類(丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮)、氯代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)、水，或它們的混合溶劑。上述方法分離及純化N9三乙酰更昔洛韋的方法比較復雜，所用的溶試劑比較多，不利于工業化生產，其分離效率和效果也不是很理想，且在分離過程中會產生一個單乙酰烷基鳥嘌呤雜質。

因此，綜上所述，現階段三乙酰更昔洛韋生產工藝主要還存在反應難以完成，殘存的原料較多，生產效率低，不適合大規模工業化生產；而且在去溶劑過程中三乙酰更昔洛韋會轉化為異構體，而異構體分離受降溫速率、雜質含量、操作條件、甩濾量及甩濾時間的控制，其含量的增加造成三乙酰更昔洛韋產品收率和質量降低。所以，提高反應的轉化率，減少原料殘存和減少溶劑使用量降低成本是工業化生產中的難點。

發明內容

1、要解決的問題

針對現有技術中存在的上述問題，本發明提供一種更昔洛韋制備方法，有效解決了更昔洛韋縮合物異構體的處理問題，提高更昔洛韋縮合物的總收率，間接降低更昔洛韋縮合物的原料成本，減少環境污染，并且質量還能保證，生產效率高，適合大規模工業化生產。

2、技術方案

為了解決上述問題，本發明所采用的技術方案如下：