[發明專利]吳茱萸內酯的醫藥用途

在審

• 申請號: 201610006579.1
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN106943411A
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 張貴民;徐燕;劉冬光;陳佳麗;石圓圓
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種吳茱萸內酯的醫藥用途，具體涉及吳茱萸內酯在制備治療腸易激綜合征藥物中的用途，屬于醫藥領域。

背景技術

腸易激綜合征(IBS)是一組持續或間歇發作，以腹痛、腹脹、排便習慣和(或)大便性狀改變為臨床表現，而缺乏胃腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。典型癥狀為與排便異常相關的腹痛、腹脹，根據主要癥狀分為：腹瀉主導型；便秘主導型；腹瀉便秘交替型。精神、飲食、寒冷等因素可誘使癥狀復發或加重。

腸易激綜合征發病原因非常復雜，胃腸道動力紊亂、內臟感覺異常、精神因素以及腸道感染均可能是腸易激綜合征的發病原因。目前臨床尚針對腸易激綜合征的治療藥物有：(1)胃腸解痙藥：抗膽堿能藥物最常用，尚可部分拮抗胃結腸反射和減少腸內產氣，減輕餐后腹痛，鈣通道阻滯藥如：硝苯地平(硝苯吡啶)、匹維溴銨。(2)胃腸道動力相關性藥物：洛哌丁胺、多潘立酮(嗎丁啉)、西沙必利等。(3)瀉藥：通常避免使用，但對嚴重便秘者可短期使用，首選半纖維素或滲透性瀉藥，睡前服乳果糖15～30ml，效果亦較好，尤其適用于老年人。(4)精神藥物：對具有明顯精神癥狀的患者，適當予以鎮靜劑，抗抑郁藥，抗焦慮藥有一定幫助。(5)消除胃腸道脹氣：二甲硅油，藥用炭(活性炭)具有消氣去泡作用，臨床常用。(6)腸道益生菌：部分腹瀉型患者可能有腸道菌群的紊亂，應用腸道益生菌類制劑有幫助。(7)其他5-HT4受體部分激動藥：替加色羅對便秘型IBS有效，并可明顯改善患者的腹痛癥狀，5-HT3受體拮抗藥阿洛司瓊對腹瀉為主的IBS有效。這些藥物短期內均能改善腸易激綜合征的癥狀，但長期用藥效果不佳，且使用過程中這些化學藥物多具有嚴重的副作用，令患者苦不堪言。

檸檬苦素(Limonin)又名黃柏內酯或吳茱萸內酯，化學名稱為Limonoate D-ring-lactone或Limonoic acid di-delta-lactone。存在于檸檬或其他柑橘類水果中一類物質，純品白色、味苦，結晶狀。1841年首次分離得到檸檬苦素，20世紀60年代Arigoni等用化學和X射線衍射的方法確認了檸檬苦素(limonin)的結構，1989年首次發現檸檬苦素類化合物以糖苷的形式存在。近年來，人們對檸檬苦素類化合物進行了大量的研究，從蕓香科植物中分 離得到的檸檬苦素類化合物上百個，這類化合物具有明顯抗癌和抗菌等生物活性。1987年DaSilva等綜述過檸檬苦素在蕓香目植物中的分布及演變；2006年Roy等對檸檬苦素的研究概況進行了簡要綜述，其中關于蕓香科檸檬苦素的論述側重于植物中的分布以及柑橘屬果汁去除苦味的方法。

自1989年發現檸檬苦素類化合物具有激活谷胱甘肽S-轉移酶(GST)活性以來，人們對其生物活性進行了大量的研究。近年來研究發現，檸檬苦素具有抗腫瘤、昆蟲拒食、抗病毒、鎮痛、抗炎、催眠等多種生物活性，可用于功能性食品添加劑、抗癌食品、殺蟲劑、飼料添加劑等技術領域。其主要的生物活性如下：

1)抗癌活性：檸檬苦素在抑制癌細胞生長方面有一定效果，有研究顯示這一成分能抑制多種癌癥細胞系生長，其中包括白血病細胞、宮頸癌細胞、乳腺癌細胞和肝癌細胞等。對豚鼠經口給予檸檬苦素和諾米林等檸檬苦素類化合物，可增強小腸粘膜和肝臟中的谷胱甘肽轉移酶(GST)的活性3-4倍。一般來講，誘發GST活性的化合物能抑制化學致癌物質的致癌，由于檸檬苦素激活了此酶的活性，從而抑制了化學致癌物的致癌作用。

2)抗焦慮鎮靜作用：檸檬苦素類似物對麻醉小鼠的催眠試驗研究發現，檸檬苦素、諾米林、奧巴叩酮、7-奧巴叩酮、70r-檸檬苦醇等檸檬苦素類化合物均能延長由俚一氯醛糖和烏拉坦所引起的小鼠睡眠時間，其中化合物諾米林的鎮靜作用較強。

3)防蟲殺蟲活性：柑桔檸檬苦素類似物(奧巴叩酮、諾米林、檸檬苦素)對昆蟲與白蟻表現活性。開發利用這些天然由來的檸檬苦素類似物生物防蟲劑有很大意義。

4)其它作用檸檬苦素類似物除以上的生物學作用之外，還具有抗氧化活性、抗菌性、抑制HIV、降低膽固醇、明顯的利尿作用、改善心腦血管循環及改善睡眠、抗病毒、調節細胞色素等作用，具有很好的保健功能此外，檸檬苦素的神經保護作用及抗肥胖作用的研究也在進行之中。