[發明專利]曲格列汀的合成方法

有效

• 申請號: 201610005019.4
• 申請日: 2016-01-04
• 公開（公告）號: CN105541793B
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 殷殿書;杜玉民;張愷;王亞博;魏賽麗;尚偉定;趙毅莎;閆永娜;張清江;王春發
• 申請（專利權）人: 河北國龍制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C253/30;C07C255/50
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本發明公開了一種曲格列汀的合成方法及由該方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中間體。其中曲格列汀的合成方法包括以下步驟：S1、以2?羥甲基?4?氟苯甲腈為起始原料，經氯代反應得到2?氯甲基?4?氟苯甲腈；S2、將所述2?氯甲基?4?氟苯甲腈作為中間體，經縮合反應得到2?[(6?氯?3,4?二氫?3?甲基?2,4?二氧代?1(2H)?嘧啶基)甲基]?4?氟苯甲腈；S3、將2?[(6?氯?3,4?二氫?3?甲基?2,4?二氧代?1(2H)?嘧啶基)甲基]?4?氟苯甲腈作為中間體，經氨化反應得到曲格列汀堿。該方法避免了高毒的氰化銅的使用，不但提高了合成過程的安全性，友好了環境，而且所形成的氯代中間體更加穩定，且無刺激性。

技術領域

本發明涉及一種曲格列汀的合成方法方法，具體涉及一種曲格列汀的合成方法及由該方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中間體。

背景技術

曲格列汀是一種每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，通過選擇性、持續性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一種酶，能夠引發腸促胰島素(胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和糖尿病依賴性促胰島素多肽(GIP)的失活，而這兩種腸降胰島素在血糖調節中發揮著重要的作用。抑制DPP-4，能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌，從而控制血糖水平。

曲格列汀為DPP-4抑制劑，它的提交是基于在日本2型ROMANⅡ型糖尿病患者中開展的數個Ⅲ期臨床試驗的療效和安全性數據。曲格列訂的療效在所述試驗中均得到了證實，同時具有良好的安全性和耐受性。曲格列定每周給藥1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用藥依從性。

世界衛生組織2011年的報告指出全世界有月3.5億人患有糖尿病，據報道，中國就有超過1億的糖尿病患者，作為一種DPP-4的抑制劑，曲格列汀已經受到相關研究人員的重點關注。

在美國專利US2012197018A1和US20090275750中均提及了一種曲格列汀 (2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4- 氟苯甲腈琥珀酸鹽)的合成工藝，其主要工藝路線是以5-氟-2-溴甲苯為原料，經氰化，溴代，縮合，氨化，成鹽合成曲格列汀。以US2012197018A1中所涉及的曲格列汀的合成工藝為例，其合成工藝路線如下：

上述曲格列汀的合成工藝的具體合成工藝如下：

(1)上述化合物B(4-氟-2-甲基苯甲腈)的合成

將2-溴-5-氟甲苯(化合物A)(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在 DMF(100mL)中加熱回流24h。反應液用水稀釋，正己烷提取，有機層MgSO₄干燥，蒸除溶劑得產物B(收率60％)。¹H-NMR(400MH_Z，CDCl₃)：δ7.60(dd，J＝5.6， 8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。

(2)上述化合物C(2-溴甲基-4-氟苯甲腈)的合成

將4-氟-2-甲基苯甲腈(化合物B)(2g，14.8mmol)，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(2.64g，15mmol)，偶氮二異丁腈(AIBN)(100mg)溶于CCl₄中，氮氣保護下，加熱回流2h。冷至室溫，過濾除去固體，濃縮得粗產物油狀物，未經純化直接用于下步反應。¹H-NMR(400MH_Z，CDCl₃)：δ7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd， J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H),4.6(s，2H)。

(3)上述化合物E(2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)的合成