[發(fā)明專利]一種帕波西比雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610002252.7
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN105524059A
• 公開（公告）日: 2016-04-27
• 發(fā)明（設計）人: 王丁澤
• 申請（專利權）人: 北京修正創(chuàng)新藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明藥物合成領域，具體涉及一種帕波西比(Palbociclib)雜質(zhì)的制備方法。

背景技術

如上述結構化合物(I)為一種帕波西比關鍵雜質(zhì)，其化學名為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5- 甲基-2-[[5-(哌嗪-1-BOC)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮。

帕波西比的化學名是6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨 基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮。是一種口服的抗腫瘤藥物，通過抑制細胞周期素依賴性激 酶4、6，調(diào)節(jié)細胞周期發(fā)揮作用。主要通過抑制CDK4/6活性從而阻止細胞由G1期到S期 進而抑制DNA的合成。它最早進入人們的視野是在2012年圣安東尼奧乳腺癌會議上 (SABCS)，一經(jīng)發(fā)布就引起行業(yè)廣泛關注。這款藥物與來曲唑合并用藥作為一線療法用于 先前未接受過系統(tǒng)治療的雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性晚期 乳腺癌絕經(jīng)后女性。

帕波西比的合成有多條路線，但最后一步均為以下步驟：

即在質(zhì)子酸的作用下將-1步中間體化合物(II)哌嗪端的BOC保護基水解脫除，并將吡 啶環(huán)上6位乙烯基烷基醚水解同時重排為乙酰基后制得帕波西比。如WO2005005426中使用 羥乙磺酸，水、甲醇為溶劑，加熱至55～60℃后完成該步反應；WO2008032157、WO2010039997 等中使用鹽酸，二氯甲烷為溶劑完成該反應；WO2014128588中使用甲基磺酸，水、甲醇的 混合溶劑進行該反應。

由于該步反應需要水解化合物(II)中兩個基團，不可避免存在其中一個較難水解的基 團反應不完全的現(xiàn)象產(chǎn)生，從而成為雜質(zhì)而殘留，影響成品品質(zhì)。通過大量實驗我們發(fā)現(xiàn)該 化合物即為化合物(I)。如何高效獲取化合物(1)對控制帕波西比原料藥的質(zhì)量有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

在帕波西比原料藥的研發(fā)過程中的，我們發(fā)現(xiàn)一種帕波西比雜質(zhì)的制備方法，其特征 在于：

該方法采用以鹽酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸等作為質(zhì)子酸進行反應。

一種帕波西比雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：

攪拌反應的條件為：溶劑為甲醇、水、60℃，8h。本發(fā)明探索并開發(fā)出了一種制備帕波 西比關鍵雜質(zhì)化合物(I)的方法，該方法采用以鹽酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸等作為質(zhì)子酸 合成化合物(I)時在不同時間下取樣，將反應中和至pH＞＝8后將析出的固體濾出，干燥，HPLC 檢測(C18色譜柱；流動相：A：0.05％TFA水，B：乙腈；檢測器：UV357nm；流速：4mL/min； 取10mg樣品用1mL甲醇超聲溶解，過濾后上樣)，面積歸一化法確定各化合物相對含量， 了解水解反應的狀態(tài)。進而確定最佳的化合物(I)的制備條件。

結果如表1所示。

表1不同酸下水解反應的比較

由上表可見，對甲苯磺酸對化合物(II)的水解時更傾向于優(yōu)先水解吡啶環(huán)上6位乙烯基 烷基醚，更有利于制得化合物(I)。

本發(fā)明提供的制備化合物(I)的方法一般性操作如下：

將化合物(II)投入適當體積甲醇水溶液，加入適當濃度的酸，在適當溫度下攪拌反應 適當時間，降溫，堿液中和，過濾，干燥，硅膠柱層析純化得化合物(I)。

在上述制備方法中，所述“適當體積甲醇水溶液”為化合物(II)的重量體積比1∶16 的1∶1甲醇/水溶液。“適當濃度的酸”為2當量的鹽酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸，優(yōu)選對 甲苯磺酸。“在適當溫度下攪拌反應適當時間”為在55～60℃反應6～8小時。

所得固體中化合物(I)含量高，更易于分離得到。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員可以更好地理解本發(fā)明，以下參照實施例來說明本發(fā)明。這些 實施例僅用于說明本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。

實施例1帕波西比雜質(zhì)化合物(I)的制備