[發明專利]用于治療外周關節、脊柱關節和/或結締組織的細胞外基質元件的制劑、制造方法和用途

在審

• 申請號: 201580085839.2
• 申請日: 2015-12-30
• 公開（公告）號: CN108883056A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 亞歷山大·維萊諾維奇·阿薩福夫;利維奧·奧爾西尼格拉維納
• 申請（專利權）人: 亞歷山大·維萊諾維奇·阿薩福夫;利維奧·奧爾西尼格拉維納
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/107;A61K31/00;A61K47/10;A61K9/06;A61K9/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發明屬于藥學領域，并且涉及用于治療外周關節、脊柱關節和/或結締組織的細胞外基質元件的外用制劑。所要求保護的制劑提供了藥物活性成分、特別是硫酸葡糖胺或其他葡糖胺鹽，以及額外成分向受影響的關節的優異(與現有的類似物相比)的透皮遞送。還提出了生產所述制劑的方法及其治療用途。通過臨床試驗結果證實了所提出的制劑的功效。

技術領域

本發明屬于藥學領域。更具體地，其涉及用于治療外周關節(peripheral joint)、脊柱關節(spinal joint)和/或結締組織的細胞外基質元件的疾病的表面制劑。

背景技術

葡糖胺(2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖)，并且特別是硫酸葡糖胺氯化鉀，是內源性糖胺聚糖合成的特異性底物和刺激物。其屬于氨基糖類并且是糖胺聚糖和進一步的蛋白聚糖的通用前體和構建單元(building block)，其進而成為生物體結締組織(筋膜、韌帶、肌腱、軟骨、關節、關節囊和椎間盤)的細胞外基質的成分。

葡糖胺促進外周關節和脊柱關節(包括椎間盤)的軟骨表面的恢復，并防止其侵蝕。它還恢復在關節疾病晚期期間從軟骨下方侵蝕的骨組織，增加軟骨組織的彈性和回彈性及其對機械應力的抗性，增加關節活動幅度，改善滑液質量并改善微循環，改善關節組織的向性并減少水腫。

此外，葡糖胺具有抗炎和鎮痛特性。其減少了對非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatory drug，NSAID)的需求，允許減少NSAID劑量或完全消除NSAID治療。其抑制超氧化物自由基的形成和破壞軟骨組織的酶(膠原酶和磷脂酶)的產生。

葡糖胺已被證明是骨和結締組織代謝紊亂的預防和治療中的有效軟骨保護劑(chondroprotector)，特別是在膠原和軟骨基質中，所述骨和結締組織代謝紊亂引起炎性和退行性變化[1]。內源性葡糖胺(其是滑液中糖胺聚糖和蛋白聚糖的特異性底物和結構單元)的濃度對退行性疾病的發展和進程有很大的影響。在缺乏內源性葡糖胺的情況下，葡糖胺制劑補充血漿和滑液中的葡糖胺，從而減緩甚至逆轉軟骨侵蝕。

葡糖胺制劑廣泛地表現為含有葡糖胺鹽酸鹽或硫酸葡糖胺的經口、注射和外用劑型，旨在作為100mg至1500mg的單劑量施用。

基于葡糖胺的制劑常常包含額外成分二甲基硫醚(DMS；其另一名稱為甲磺?；淄?MSM))和抗壞血酸，其對生物體具有積極的治療作用。更具體地，DMS具有鎮痛和抗炎作用。此外，其促進羥基自由基的失活，改善炎癥部位的代謝過程并減緩周圍神經元中的傷害性沖動。DMS拮抗組胺、緩激肽和前列腺素E1的血管作用。

抗壞血酸具有顯著的抗氧化和抗血小板特性，抑制前列腺素以及炎癥和變態反應的其他介質的產生，并且參與氧化還原過程、糖代謝、血液凝固和組織再生的調節。

現有技術公開了用于治療關節疾病的藥劑，其包含葡糖胺鹽、DMS、軟膏基質和非甾體抗炎藥(專利RU 2259204 C1，2005年8月27日授權；專利EA 007597 B1，2006年12月29日授權)。

現有技術公開了用于治療關節疾病的藥劑，其包含包括在可接受的軟膏基質中的葡糖胺鹽、硫酸軟骨素鹽和DMS(2006年3月20日授權的專利RU 2271812 C1)。

現有技術公開了用于護理外周關節和脊柱的藥劑，其包含硫酸軟骨素、硫酸葡糖胺、乙酰葡糖胺和幾種軟膏基質變體的混合物(2009年12月20日授權的專利RU 2376011)。

現有技術公開了用于治療關節疾病的藥物組合物，其包含硫酸軟骨素、葡糖胺鹽、MSM、曲克蘆丁、N-甲基-2-吡咯烷酮和軟膏基質(2011年1月10日授權的專利RU 2408380)。

現有技術公開了用于治療關節和肌肉疼痛的組合物，其由辣椒素類(capsaicinoid)、葡糖胺或其鹽和軟膏基質組成(2004年2月10日授權的專利US 6,689,399)。