[發明專利]肺腺癌生物標記物及其應用

有效

• 申請號: 201580082101.0
• 申請日: 2015-11-05
• 公開（公告）號: CN107849569B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 吳逵;李甫強;侯勇;朱師達;葉曉飛;梁顏
• 申請（專利權）人: 深圳華大生命科學研究院
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 趙天月

提供了一種肺腺癌相關生物標記物及其應用。還提供一種體外檢測受試者存在肺腺癌的方法，包括：檢測受試者的第一部位中的一種或者多種生物標記物上的突變水平，獲得第一突變水平，所述生物標記物包括以下至少一種基因：TP53，EGFR，LRP1B，KRAS，PTPRD，STK11，SMAD2，PIK3CA，BRAF，FLT1，RHPN2，GLI3和MRC2；將第一突變水平與第一參考水平比較，當第一突變水平與第一參考水平具有顯著差異時，判定受試者患有肺腺癌，第一參考水平為生物標記物在正常個體的第一部位中的突變水平。

技術領域

本發明涉及生物醫學領域，具體的，本發明涉及肺腺癌生物標記物及其應用，更具體的，本發明涉及體外檢測受試者存在肺腺癌的方法、裝置及試劑盒，體外檢測患者肺腺癌是否發生轉移的方法、裝置和試劑盒。

背景技術

隨著人類基因組計劃的完成，新一代測序技術的發展，為腫瘤發生、發展、侵襲轉移的分子機理研究提供了新方法，從癌癥基因組中探究基因突變與癌癥發生的關聯性，對疾病預測、干預、診斷治療，已成為臨床腫瘤醫學領域的重要研究策略。肺癌，是眾多癌種中發病率和死亡率增長最快、對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，近年來其發病率在全球范圍內仍呈持續上升的趨勢，這一趨勢在中國尤其明顯。肺癌，主要包括非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，其中，非小細胞癌占85％，而肺腺癌是最常見的一種病理型非小細胞肺癌，每年全球約超過50萬人死于該種癌癥。

目前外科治療手術雖然已經有較大進步，基于基因變異的肺腺癌的分子亞型、靶向治療、檢測診斷對臨床的輔助作用仍然有限，主要是因為：(1)缺乏有效的早期診斷手段，多數肺癌患者確診時已出現癌轉移；(2)多數病人缺乏有效的已知靶向基因；(3)腫瘤的異質性、復雜性；(4)惡性轉移的機制不明。

現有研究以肺腺癌基因組為研究點，已鑒定出很多潛在的癌癥驅動基因，包括針對被激活的致癌基因的靶向治療，如EGFR、ERBB2、BRAF等，以及針對異位或融合基因如ALK、ROS1、RET基因的靶向治療。然而，這些研究大多是以歐洲或北美地區患者組織進行研究篩查得到，而且收集的樣本主要來源于患病早期。已篩查的這些基因標記物因種族差異，對東亞人群的肺腺癌特異性低。而且晚期肺腺癌并攜帶轉移時，缺乏系統研究，大大增加了診斷與治療的難度。

發明內容

本發明旨在至少解決上述現有問題至少之一或者至少提供一種商業選擇。

發明人基于發現東亞人群肺腺癌的高發病率和種族人群間存在的潛在遺傳異質性，對東亞人群中進行綜合的基因組學分析，包括對晚期肺腺癌的基因特征，特別是攜帶轉移肺腺癌進行深入研究。發明人利用二代測序技術，深入研究遺傳突變，篩選出包括針對肺腺癌早期檢測的生物標記物，發明人的發現擴大了肺腺癌中潛在的癌癥驅動基因頻譜，積極推進肺腺癌的輔助治療和輔助診斷檢測，具體地，能夠為肺腺癌的發病研究、預后效果評估、轉移發生發展提供相關的生物標記物，用于肺腺癌發生發展的有效檢測，而且能夠用于改善在轉移發展的學科認知和為未來肺腺癌轉移診斷和治療提供輔助指導。

發明人通過分析335個肺腺癌原發腫瘤樣本數據、35個淋巴結轉移癌樣本數據以及正常肺組織樣本數據，綜合突變頻率、基因長度、基因生物學功能等，進行突變基因的整合分析，發明人發現13個在肺腺癌樣本中具有統計學意義的顯著突變基因——TP53，EGFR，LRP1B，KRAS，PTPRD，STK11，SMAD2，PIK3CA，BRAF，FLT1，RHPN2，GLI3和MRC2，在本文中也將這些基因稱為致病相關基因。

發明人發現，這些基因在肺腺癌群體特別是東亞人群中具有相當比例的突變率，提示這些突變基因與肺腺癌致病的關聯性，具有潛在的用于檢測診斷或者輔助檢測診斷肺腺癌發病的作用。將這些基因作為肺腺癌生物標記物，將所稱生物標記物用于預測肺腺癌致病可能性的檢測，可以用于輔助確定肺腺癌，作為輔助肺腺癌早期診斷方法。