[發明專利]脊髓小腦變性癥中的共濟失調的治療劑的給藥方案

在審

• 申請號: 201580081092.3
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN107735089A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 清水義隆;山野仁;清野雄治;飯代智之
• 申請（專利權）人: 橘生藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K31/427
• 分類號: A61K31/427;A61P25/00
• 代理公司: 北京思益華倫專利代理事務所(普通合伙)11418
• 代理人: 郭紅麗,常殿國

技術領域

本發明涉及一種通過特定的用法與劑量進行給藥，降低由甲狀腺激素升高引發的副作用的風險，并且對脊髓小腦變性癥中的共濟失調表現出優異的改善效果的藥劑。

更詳細而言，涉及一種用于治療脊髓小腦變性癥中的共濟失調的藥物組合物，作為有效成分，一天劑量中含有1.6mg～3.2mg的洛瓦替瑞林(Rovatirelin)或以游離體換算計為1.6mg～3.2mg的洛瓦替瑞林的藥理學上可接受的鹽，所述藥物組合物的特征在于，一天一次進行給藥。

背景技術

脊髓小腦變性癥(SCD)是一種病變主要發生在小腦、脊髓的神經核和/或傳導通路上且以進行性的小腦性共濟失調為主要特征的神經變性疾病。脊髓小腦變性癥是在從青少年至老年的大范圍年齡段發病的疾病，例如在日本，該病患者數推測約為3.8萬人(包括多系統萎縮癥)，被確定為神經和肌肉病的指定的疑難疾病。脊髓小腦變性癥中存在各種疾病類型，大致分為偶發性與遺傳性。偶發性的脊髓小腦變性癥中包括多系統萎縮癥(MSA)。在臨床癥狀和病理學上，偶發性與遺傳性的任意一種中均存在以下類型：以僅是小腦萎縮為病因而出現小腦性共濟失調的癥狀的疾病類型(純小腦型脊髓小腦變性癥)；以及伴有腦干和脊髓的萎縮，不僅有小腦性共濟失調的癥狀，而且還伴有錐體外系癥狀、末梢神經癥狀等的疾病類型(非純小腦型脊髓小腦變性癥)。

作為脊髓小腦變性癥中的共濟失調的治療劑，已知有促甲狀腺素釋放激素(TRH，Thyrotropin-releasing hormone)制劑。TRH制劑由于在生物體內作用時間短且為注射劑，因此在TRH制劑給藥中，需要經常去門診或住院。此外，已知TRH不僅有自發活動亢進、脊髓運動神經元興奮等中樞作用，而且有促進由腦下垂體分泌促甲狀腺激素(TSH，Thyroid stimulating hormone)和催乳素(PRL)的激素作用。因此，在使用TRH制劑時，也需要注意由TRH的激素作用引發的副作用。

作為脊髓小腦變性癥中的共濟失調的治療劑，也已知有TRH類似物的他替瑞林(Taltirelin)水合物。他替瑞林水合物是可以進行口服給藥的藥劑，已知與TRH制劑相比，其作用時間較長(非專利文獻1)。此外，已有關于他替瑞林水合物在連續口服給藥時的安全性和藥代動力學的報告(非專利文獻2)。在該文獻中，報告了2.5mg他替瑞林水合物在一天兩次給藥時和5mg他替瑞林水合物在一天一次給藥時對于激素值(TSH值、T₃值和T₄值)等的影響。在第III期雙盲對照試驗中他替瑞林水合物針對脊髓小腦變性癥中的共濟失調，在28周后的醫生的主觀評價即整體改善程度中可看到與安慰劑的顯著性差異，但是在各癥狀的改善程度(共濟失調癥狀)中并沒有顯示出有顯著改善的項目(非專利文獻3)。

針對脊髓小腦變性癥中的共濟失調的改善效果可利用SARA(Scale for the assessment and rating of ataxia、共濟失調等級量表)進行評價。SARA是在2006年發表的評價共濟失調的量表，作為共濟失調的評價量表其有效性和可靠性已得到認可。但是，迄今為止在利用SARA的臨床試驗中針對脊髓小腦變性癥中的共濟失調已確認到改善效果的藥劑尚不存在。

因此，一直需求著一種能降低由甲狀腺激素升高引發的副作用的風險，并且對脊髓小腦變性癥中的共濟失調表現出優異的改善效果的新型藥劑。

作為TRH類似物的氮替瑞林(Azetirelin)、DN-1417、JTP-2942、MK-771、孟替瑞林(Montirelin)、泊替瑞林(Posatirelin)和RX-77368以腦血管障礙的改善、持續性意識障礙的改善、阿爾茨海默病的治療等為適應癥進行了臨床試驗。但是，這些臨床開發均已經停止。雖然像這樣TRH類似物著眼于它們的各種如同TRH的作用，并對各種適應性進行了臨床開發，但是幾乎所有TRH類似物的臨床開發非常困難。因此，被推斷出難以發現TRH類似物滿足有效性和安全性的用法與劑量。