[發明專利]IRAK4抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201580078883.0
• 申請日: 2015-08-13
• 公開（公告）號: CN107531725B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 薛寶玉;鄭汝娜;車美英;金孟燮
• 申請（專利權）人: 北京韓美藥品有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61P7/02;A61P1/04;A61P19/02;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京律智知識產權代理有限公司 11438
• 代理人: 于寶慶;崔香丹

本發明涉及抑制IRAK4激酶活性的化合物、其藥物組合物、其在制藥中的用途、使用其抑制IRAK4激酶活性的方法以及使用其治療和/或預防哺乳動物(尤其是人)中IRAK4激酶介導的疾病或病癥的方法。所述化合物具有結構式I。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及IRAK4抑制劑及其應用。

背景技術

Toll/IL-1受體家族成員是炎癥和宿主抵抗力的重要調節因子。Toll樣受體(TLR)家族識別來自細菌、真菌、寄生蟲和病毒等病原體的分子模式(綜述見Kawai，T.，etal.2010，Nature Immunol.77：373-384)。與受體結合的配體能誘導適配器分子的二聚化，并能將適配器分子招募到受體中被稱為Toll/IL-1受體(TIR)結構域的保守細胞質基序。除TLR3外，所有的TLRs募集的適配器分子是骨髓樣分化因子88(MyD88)。IL-1受體家族也含有TIR結構域，并同樣地在和配體結合時招募MyD88(綜述見Sims，J.E.et al，2010，NatureRev.Immunol.10：89-102)。

人白介素受體相關激酶(IRAK)家族成員屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們通過與MyD88的相互作用被受體招募。IRAK家族由四名成員組成。一些證據表明，IRAK4在啟動由MyD88依賴型的TLR和IL-1R家族成員所傳導的信號方面，起著關鍵且非冗余的作用。結構數據證實，IRAK4直接與MyD88相互作用，并隨后募集IRAK1或IRAK2到受體復合物上，使信號向下游傳導(Lin，S.et al，2010，Nature 465：885-890)。IRAK4直接磷酸化IRAK1，使信號傳導至下游的E3泛素連接酶TRAF6，從而導致絲氨酸/蘇氨酸激酶TAK1的活化及隨后的NF-κB通路和MAPK級聯的激活(Flannery，S.et al，2010，Biochem.Pharmacol.80：1981-1991)。檢測發現，一部分人類患者缺乏IRAK4表達(Picard，C.et al，2003，Science 299：2076-2079)，從這些患者身上獲得的細胞對所有的TLR(除TLR3外)激動劑和IL-1家族成員(包括IL-1β和IL-18)都沒有響應(Ku，C.et al，2007，J.Exp.Med.204：2407-2422)。小鼠缺失IRAK4會導致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3)依賴性的反應被嚴重阻斷(Suzuki，N.et al，2002，Nature416：750-754)。相反，缺失IRAK1(Thomas，J.A.et al，1999，J.Immunol.163：978-984；Swantek，J.L.et al，2000，J.Immunol.164：4301-4306)或IRAK2(Wan，Y.et al，2009，J.Biol.Chem.284：10367-10375)僅導致信號傳導部分受阻。而且，IRAK4是IRAK家族中唯一的已證明其激酶活性對于啟動信號傳導是必需的家族成員。將小鼠基因組中的野生型IRAK4替換為激酶活性失活的突變體(KDKI)，能阻斷一切由MyD88依賴性的受體，包括IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3外)所傳導的信號(Koziczak-Holbro，M.et al，2007，J.Biol.Chem.282：13552-13560；Kawagoe，T.et al，2007，J.Exp.Med.204：1013-1024；andFraczek，J.et al，2008，J.Biol.Chem.283：31697-31705)。