[發明專利]具有改善的穩定性的胰高血糖素衍生物

有效

• 申請號: 201580077186.3
• 申請日: 2015-12-30
• 公開（公告）號: CN107636009B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 金正國;李鐘旻;金尚允;裴城敏;鄭圣燁;權世昌
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/08;A61P3/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;丁秀云

本發明涉及新型胰高血糖素衍生肽，以及含有該新型胰高血糖素衍生肽作為有效成分的用于預防或治療低血糖癥的組合物。根據本發明的胰高血糖素衍生物由于等電點(pI)的改變而具有改善的物理性質同時能夠保證對胰高血糖素受體的活性，因此當用作降血糖劑時可以改善患者依從性，并且也適于與其它抗肥胖劑組合施用。因此，根據本發明的胰高血糖素衍生物可以有效地用于預防和治療低血糖癥或肥胖。

技術領域

本發明涉及由于等電點(pI)的變化而具有改善的物理性質的新型胰高血糖素衍生物，以及用于含有胰高血糖素衍生物作為有效成分的預防或治療低血糖癥和肥胖的組合物。

背景技術

近年的經濟進展和生活方式改變伴隨著飲食習慣的重大變化。特別地，現今繁忙的人們由于高卡路里飲食和不充足的運動而超重和肥胖。據世界衛生組織(WHO)報道，全球超過十億名成年人超重，其中超過三百萬人經臨床診斷為嚴重肥胖，且每年有25,000人死于超重或肥胖相關的疾病(World Health Organization,Global Strategy on Diet,Physical Activity and Health,2004)。

超重和肥胖造成血壓和膽固醇水平增加，并引起多種疾病或使多種疾病惡化，如心臟疾病、糖尿病，關節炎等。此外，肥胖問題也成為兒童或青少年以及成年人中動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥或心臟病發生率增加的主要原因。然而，肥胖不容易治療，因為其是與食欲控制和能量代謝機制相關的復雜疾病。因此，肥胖的治療不僅需要患者自身的努力，而且還需要能夠治療與食欲控制和能量代謝相關的異常機制的方法。因此，已致力于開發用于治療該異常機制的藥物。

這些努力的結果，已經開發了諸如利莫那班(Rimonabant)(Sanofi-Aventis)、西布曲明(Sibutramin)(Abbott)、納曲酮(Contrave)(Takeda)、和奧利司他(Orlistat)(Roche)等藥物，但是它們的缺點是具有嚴重副作用或非常弱的抗肥胖效果。例如，據報道，利莫那班顯示中樞神經系統疾病的副作用，西布曲明和納曲酮顯示心血管副作用，而奧利司他顯示服用1年僅減少約4公斤體重。因此，尚未有對于肥胖患者可安全處方的肥胖治療劑。

已經進行許多廣泛的研究來開發針對肥胖的可以解決傳統抗肥胖藥物的問題的新型治療劑。近來，胰高血糖素衍生物受到許多關注。由于其他藥物或疾病，或激素或酶缺乏的結果而血糖水平下降時，由胰產生胰高血糖素。胰高血糖素刺激肝臟中的糖原降解，并且有助于葡萄糖釋放以提升血糖水平至正常范圍。除了增加血糖水平的作用外，胰高血糖素抑制食欲并激活脂肪細胞的激素敏感脂肪酶而促進脂肪分解，從而顯示出抗肥胖效果。然而，使用胰高血糖素作為治療劑受到限制，因其低溶解度和其在中性pH下沉淀的性質。

胰高血糖素衍生物之一是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，其作為在糖尿病患者中用于治療高血糖癥的治療劑已在開發中。GLP-1具有刺激胰島素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、減緩胃排空、增加葡萄糖利用率以及抑制食物攝取的功能。

據報道由蜥蜴毒液制備并且與GLP-1具有約50％的氨基酸同源性的毒蜥外泌肽-4活化GLP-1受體，從而降低糖尿病患者的高血糖癥。然而，據報道含有GLP-1的抗肥胖藥物顯示如嘔吐和惡心等副作用。

因此，作為GLP-1的替代物，已有許多注意力集中于泌酸調節肽，其可以結合兩種肽——GLP-1和胰高血糖素——兩種受體。泌酸調節肽是由胰高血糖素前體(前胰高血糖素)制備的肽，且具有抑制食物攝入和增強GLP-1的飽的功能，以及具有如同胰高血糖素的脂解活性，從而在抗肥胖治療中增加其效力。

然而，泌酸調節肽或其衍生物具有的嚴重缺點在于，因它們具有低效力和短的體內半衰期，應每天給予過量的藥物以用于肥胖癥治療。

此外，當GLP-1和胰高血糖素的兩種活性存在于單一肽時，其活性比(activityratio)變成固定的，因此難以使用多種比例的雙重激動劑。因此，通過調節GLP-1和胰高血糖素的含量而能夠使用各種活性比的組合療法可更為有效。