[發明專利]新型組合和用途

在審

• 申請號: 201580076547.2
• 申請日: 2015-12-18
• 公開（公告）號: CN107530397A
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發明（設計）人: A.科茨;胡彥民
• 申請（專利權）人: 赫爾普百治療有限公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K31/145;A61K31/405;A61K31/192;A61K31/616;A61K31/05;A61K31/5415;A61P31/00;A61P31/04;A61P31/06;A61P31/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 周蓉,羅文鋒

本發明涉及某些已知化合物與抗微生物劑組合用于治療微生物感染的用途。另外，本發明涉及舒洛地爾或其藥用可接受的衍生物或藥物前體與多粘菌素E或多粘菌素B或其藥用可接受的衍生物組合用于治療微生物感染的用途。具體而言，本發明涉及此類組合用來殺死與微生物感染相關聯的繁殖的和/或臨床潛伏的微生物的用途。

在引進抗生素之前，患有急性微生物感染(例如肺結核或肺炎)的患者具有低存活幾率。例如，肺結核的死亡率為大約50％。雖然在1940年代和1950年代抗微生物劑的引進迅速改變了這一情景，但細菌已通過逐漸獲得對常用抗生素的抗性來響應。現在，世界各國都有抗生素抗性細菌。實際上，多于70％的在美國導致醫院內獲得性感染的細菌抵抗至少一種通常用來與感染作斗爭的主要抗微生物劑的(Nature Reviews，Drug Discovery，1,895-910(2002))。

解決抗性細菌日益嚴重的問題的一種方式是開發新類別的抗微生物劑。然而，直至2000年引進利奈唑胺，在超過37年內未曾有新類別的抗生素銷售。此外，即使新類別抗生素的開發也僅提供暫時的解決方案，并且實際上已經存在某些細菌對利奈唑胺有抗性的報告(Lancet，357，1179(2001)和Lancet，358，207-208(2001))。

為了開發對細菌抗性問題的更長期解決方案，明顯需要替代方法。一種這樣的替代方法是盡可能使細菌發展對重要抗生素抗性的機會最小化。因此，可采取的策略包括限制將抗生素用于治療非急性感染，以及控制飼喂給動物以便促進生長的抗生素。

然而，為了更有效地處理問題，必需獲得細菌對抗菌劑產生抗性的實際機制的理解。為了進行此舉，首先需要考慮當前抗菌劑是如何工作來殺死細菌的。

抗微生物劑靶向細菌代謝的必需組分。例如，β-內酰胺(例如青霉素和頭孢菌素)抑制細胞壁合成，而其他藥劑抑制不同范圍的靶標，諸如DNA促旋酶(喹諾酮)和蛋白質合成(例如大環內酯、氨基糖苷、四環素和噁唑烷酮)。抗微生物劑有效對抗的生物體的范圍根據哪些生物體重度依賴于受抑制的一個或多個代謝步驟而變化。此外，對細菌的效應可從僅抑制生長(即，抑細菌效應，如用諸如四環素的藥劑所見的)變化至完全殺死(即，殺細菌效應，如例如用青霉素所見的)。

細菌已在地球上生長了多于三十億年，并且在那段時間需要響應于數量巨大的環境壓力。因此，細菌已發展出似乎無窮盡種類的機制，通過這些機制細菌可響應于抗菌劑對它們施加的代謝壓力或許不足為奇。實際上，細菌可產生抗性的機制包括使藥物失活、修飾作用位點、修改細胞壁滲透性、過度產生靶標酶和繞過受抑制步驟的多樣策略。盡管如此，已觀察到對具體藥劑抗性出現的速率廣泛變化，取決于諸如以下的因素：藥劑的作用機制、藥劑的殺菌模式是否是時間或濃度依賴性的、對抗細菌群體的效力以及可利用血清濃度的量值和持續期。

已提出(Science，264，388-393(1994))靶向單一酶的藥劑(例如利福平)最易于發展抗性。此外，次最優水平的抗微生物劑與細菌接觸越長，越可能出現抗性。

此外，現在已知許多微生物感染包括表型上對抗微生物劑有抗性的細菌亞群(J.Antimicrob.Chemother.，4，395-404(1988)；J.Med.Microbiol.，38，197-202(1993)；J.Bacteriol.，182，1794-1801(2000)；同上，182，6358-6365(2000)；同上，183，6746-6751(2001)；FEMS Microbiol.Lett.，202，59-65(2001)；和Trends in Microbiology，13，34-40(2005))。似乎存在幾種類型的這樣的表型抗性細菌，包括耐藥株、靜止期細菌、以及在生物膜深處的那些。然而，這些類型的每一種的特征在于其在相同條件下相比于對數期細菌的低生長速率。營養饑餓和高細胞密度也是此類細菌的常見特性。

雖然在其緩慢生長狀態對抗微生物劑有抗性，但表型抗性細菌不同于基因型抗性細菌因為在當它們返回快生長狀態時(例如當營養變得更容易被它們利用時)恢復它們對抗微生物劑的易感性。

在感染中表型抗性細菌的存在導致需要包括多劑量的延長進程的抗微生物劑。這是因為有抗性的緩慢繁殖細菌提供可在條件允許時轉換至快生長狀態(因此有效地再引發感染)的“潛伏”生物體庫。隨著時間推移多劑量通過逐漸殺光轉換至“活性”形式的“潛伏”細菌來處理這一問題。