[發(fā)明專利]稠環(huán)雜芳基化合物及其作為TRK抑制劑的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580075880.1
• 申請(qǐng)日: 2015-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN107207514B
• 公開（公告）日: 2020-01-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金紋秀;李彩云;李吉南;尹喆煥;徐廷法;金濟(jì)學(xué);李珉禹;鄭韓庫;崔香;鄭明恩;李基男;金賢貞;金惠京;李在一;金美順;崔珣奎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 康聯(lián)制藥有限公司;韓德株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61P11/06;A61P17/00;A61P29/00;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 11332 北京品源專利代理有限公司
• 代理人: 劉明海;楊生平

1.一種式I的化合物或其鹽：

R¹是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、線性C1-C4烷基、支鏈C1-C4烷基、線性C1-C4烷氧基和支鏈C1-C4烷氧基的取代基取代的6-元芳基環(huán)或6-元雜芳基環(huán)；

R²選自氫、線性C1-C4烷基和支鏈線性C1-C4烷基；

X選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和-CH(Z)-，其中Z為鹵素；且

Q選自-CH＝CR³C(O)NR⁴R⁵、-C≡CC(O)NR⁴R⁵和

其中R³是氫或鹵素，

其中-NR⁴R⁵形成4-7元雜環(huán)或不形成環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雜環(huán)為雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，

其中當(dāng)-NR⁴R⁵形成4-7元雜環(huán)時(shí)，4-7元雜環(huán)包括除-NR⁴R⁵的氮之外的任選的第二雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自線性C1-C6烷基、支鏈C1-C6烷基、羥基、羧基、線性C1-C4烷基羧基和支鏈C1-C4烷基羧基支化的取代基取代，

其中當(dāng)-NR⁴R⁵不形成環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，R⁴選自氫、線性C1-C6烷基和支鏈C1-C6烷基，且R⁵選自氫、任選被至少一個(gè)氟或至少一個(gè)羥基取代的線性C1-C6烷基、任選被至少一個(gè)氟或至少一個(gè)羥基取代的支鏈C1-C6烷基和任選被至少一個(gè)氟或至少一個(gè)羥基取代的C1-C6環(huán)烷基，其中Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自獨(dú)立地選自-CH、N、O、S、-CR⁶和-NR⁶，

其中R⁶選自氫、線性C1-C4烷基、支鏈C1-C4烷基、5-6元芳環(huán)、5-6元雜芳環(huán)、3-7元雜環(huán)烷基環(huán)、3-7元環(huán)烷基環(huán)、-NHCO-(6-10元芳環(huán))和-CH₂CO-(C3-C6元雜環(huán))，或

R¹是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氟、甲氧基和乙氧基的取代基取代的苯環(huán)；R²是H；X選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和-CH(Z)-，其中Z為鹵素；和Q選自-CH＝CR³C(O)NR⁴R⁵、-C≡CC(O)NR⁴R⁵和其中R³是H，其中-NR⁴R⁵形成4-7元雜環(huán)或不形成環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雜環(huán)為雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，其中當(dāng)-NR⁴R⁵形成4-7元雜環(huán)時(shí)，4-7元雜環(huán)包括除-NR⁴R⁵的氮之外的任選的第二雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自線性C1-C6烷基、支鏈C1-C6烷基、羥基、羧基、線性C1-C4烷基羧基和支鏈C1-C4烷基羧基支化的取代基取代，其中當(dāng)-NR⁴R⁵不形成環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，R⁴選自氫、線性C1-C6烷基和支鏈C1-C6烷基，且R⁵選自H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、甲氧基乙基和羥基乙基，其中Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自獨(dú)立地選自-CH、N、O、S、-CR⁶和-NR⁶，其中R⁶選自氫、線性C1-C4烷基、支鏈C1-C4烷基、5-6元芳環(huán)、5-6元雜芳環(huán)、3-7元雜環(huán)烷基環(huán)、3-7元環(huán)烷基環(huán)、-NHCO-(芳環(huán))和-CH₂CO-(C3-C6元雜環(huán))，或

R¹是被至少一個(gè)選自氟和甲氧基的基團(tuán)取代的吡啶環(huán)；R²是H；X選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和-CH(Z)-，其中Z為鹵素；和Q選自-CH＝CR³C(O)NR⁴R⁵、-C≡CC(O)NR⁴R⁵和其中R³是H，其中-NR⁴R⁵形成4-7元雜環(huán)或不形成環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雜環(huán)為雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，其中當(dāng)-NR⁴R⁵形成4-7元雜環(huán)時(shí)，4-7元雜環(huán)包括除-NR⁴R⁵的氮之外的任選的第二雜原子，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自線性C1-C6烷基、支鏈C1-C6烷基、羥基、羧基、線性C1-C4烷基羧基和支鏈C1-C4烷基羧基支化的取代基取代，其中當(dāng)-NR⁴R⁵不形成環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，R⁴選自氫、線性C1-C6烷基和支鏈C1-C6烷基，且R⁵選自H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、甲氧基乙基和羥基乙基，其中Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自獨(dú)立地選自-CH、N、O、S、-CR⁶和-NR⁶，其中R⁶選自氫、線性C1-C4烷基、支鏈C1-C4烷基、5-6元芳環(huán)、5-6元雜芳環(huán)、3-7元雜環(huán)烷基環(huán)、3-7元環(huán)烷基環(huán)、-NHCO-(芳環(huán))和-CH₂CO-(C3-C6元雜環(huán))，或

所述式I的化合物是(R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)丙烯酰基)哌嗪-2-酮(化合物51)或(E)-3-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-(3-(2-羥基丙烷-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物52)。