[發明專利]PARG抑制化合物

有效

• 申請號: 201580075709.0
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN107295799B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: A·E·麥格納格爾;A·M·喬丹;B·瓦爾茲科茲;C·P·赫頓;I·D·沃德爾;J·R·希欽;K·M·史密斯;N·M·漢密爾頓
• 申請（專利權）人: 癌癥研究科技有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D417/14;C07D413/14;C07D417/04;C07D405/06;C07D417/06;C07D235/26;C07D413/06;C07D401/06;C07D403/06;C07D409/04;C07D413/04;A61K31/4184
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

1.具有以下結構式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

R_1a選自氟、氯、氰基、甲酰基、(1-2C)烷基、(1-2C)鹵代烷基、(2C)烯基或(2C)炔基；

R_1b、R_1c、R_1d和R_1e各自獨立地選自H、氟或甲基；

X₁為CR₂；其中R₂是H或氟；

X₂為CR₃；其中R₃是H或氟；

X₃為CR₄；其中R₄為H、鹵素、氰基或(1-2C)鹵代烷基；

HET是具有下式的稠合的5元飽和、部分飽和或不飽和的雜環：

其中

鍵a任選是雙鍵；

R₅是H、(1-4C)烷基或具有如下化學式的基團：

-L₁-L₅-Q₅

其中

L₁不存在或選自任選地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亞烷基或任選地被(1-2C)烷基取代的(2-3C)亞烯基或(2-3C)亞炔基連接體；

L₅不存在或選自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_a)、N(R_a)C(O)、N(R_a)C(O)N(R_b)、S(O)₂N(R_a)、N(R_a)SO₂，其中R_a和R_b各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；以及

Q₅選自氫、(1-4C)烷基、苯基、5-6元雜芳基、(4-6C)環烷基、(4-6C)環烯基、(2C)烯基或5-6元雜環基；

并且其中Q₅任選被一個或多個選自(1-4C)烷基、鹵素、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲氧基、鹵代烷基、NR_cR_d、OR_c、C(O)R_c、C(O)OR_c、OC(O)R_c、C(O)N(R_c)R_d、N(R_c)C(O)R_d、S(O)_yR_c、SO₂N(R_c)R_d、N(R_c)SO₂R_d或(CH₂)_zNR_cR_d的取代基取代，其中R_c和R_d各自獨立地選自H或(1-4C)烷基；

或Q₅任選地被具有如下化學式的基團取代；

-W₅-Y₅-Z₅

其中

W₅不存在或選自任選地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亞烷基或任選地被(1-2C)烷基取代的(2-3C)亞烯基或(2-3C)亞炔基連接體；

Y₅不存在或選自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_e)、N(R_e)C(O)、N(R_e)C(O)N(R_f)、S(O)₂N(R_e)、N(R_e)SO₂，其中R_e和R_f各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；以及

Z₅選自氫、(1-4C)烷基；并且其中Z₅任選地被一個或多個選自(1-4C)烷基、鹵素、(1-4C)鹵代烷基、(1-4C)鹵代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羥基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；

當鍵a為單鍵時，X₄選自C(＝O)、CHR_6c，或當鍵a為雙鍵時X₄選自CR_6c或N；

其中

R_6c選自氫、或具有如下化學式的基團：

-L₆-L_6C-Q_6C

其中

L₆不存在或為任選地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亞烷基；

L_6C不存在或選自O、S、SO、SO₂、N(R_g)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_g)、N(R_g)C(O)、N(R_g)C(O)N(R_h)、S(O)₂N(R_g)或N(R_g)SO₂，其中R_g和R_h各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；以及

Q_6C是氫、(1-4C)烷基、(3-6C)環烷基、苯基、4-6元雜環基或5-6元雜芳基，其各自任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、鹵素、三氟甲基；

當鍵a為單鍵時，X₅選自C(＝O)、C(＝NH)、C(＝S)、CHR_7c或N-R_7N，或當鍵a為雙鍵時X₅選自CR_7c或N；

其中

R_7c選自氫、氰基、鹵素或具有如下化學式的基團：

-L₇-L_7C-Q_7C

其中

L₇不存在或為任選地被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亞烷基；

L_7C不存在或選自O、S、SO、SO₂、N(R_o)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_o)、N(R_o)C(O)、N(R_o)C(O)N(R_p)、S(O)₂N(R_o)或N(R_o)SO₂，其中R_o和R_p各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；以及

Q_7C是氫、氰基、(1-6C)烷基、(2C)炔基、(2-3C)烯基、(3-6C)環烷基、苯基、4-6元雜環基或5-6元雜芳基；并且其中Q_7C任選地被一個或多個選自(1-4C)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NR_qR_r、OR_q、C(O)R_q、C(O)OR_q、OC(O)R_q、C(O)N(R_q)R_r、N(R_q)C(O)R_r、S(O)_yR_q、SO₂N(R_q)R_r、N(R_q)SO₂R_r或(CH₂)_zNR_qR_r的取代基取代，其中R_q和R_r各自獨立地選自H或(1-4C)烷基；或者

Q_7C任選被具有如下化學式的基團取代：

-W_7C-L_7’-Z_7C

其中

W_7C不存在或為被(1-2C)烷基或氧代基取代的(1-3C)亞烷基；

L_7’不存在或選自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_s)、N(R_s)C(O)、N(R_s)C(O)N(R_t)、S(O)₂N(R_s)、N(R_s)SO₂，其中R_s和R_t各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；以及

Z_7C是苯基或5-6元雜芳基；其中每一個任選地被一個或多個選自(1-4C)烷基、鹵素、(1-4C)鹵代烷基、(1-4C)鹵代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羥基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；

R_7N選自氫或具有如下化學式的基團：

-L₇₁-L_7N-Q_7N

其中

L₇₁不存在或為任選地被(1-2C)烷基取代的(1-3C)亞烷基；

L_7N不存在或選自O、S、SO、SO₂、N(R_u)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_u)、N(R_u)C(O)、N(R_u)C(O)N(R_v)、S(O)₂N(R_u)或N(R_u)SO₂，其中R_u和R_v各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；以及

Q_7N是氫、氰基、(1-6C)烷基、(2C)炔基、(2-3C)烯基、(3-6C)環烷基、苯基、4-6元雜環基或5-6元雜芳基，其各自任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：(1-4C)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、NR_wR_x、OR_w、C(O)R_w、C(O)OR_w、OC(O)R_w、C(O)N(R_w)R_x、N(R_w)C(O)R_x、S(O)_yR_w、SO₂N(R_w)R_x、N(R_w)SO₂R_x或(CH₂)_zNR_wR_x，其中R_w和R_x各自獨立地選自H或(1-4C)烷基；或者

Q_7N任選被具有如下化學式的基團取代：

-W_7N-L_71’-Z_7N

其中

W_7N不存在或為任選地被(1-3C)烷基取代的(1-3C)亞烷基；

L_71’不存在或選自C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R_y)、N(R_y)C(O)、N(R_y)C(O)N(R_z)、S(O)₂N(R_y)、N(R_y)SO₂，其中R_y和R_z各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；并且

Z_7N是苯基或5-6元雜芳基；其中每一個任選地被一個或多個選自(1-4C)烷基、鹵素、(1-4C)鹵代烷基、(1-4C)鹵代烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、氰基、羥基、羧基、氨基甲酰基或氨磺酰基的取代基取代；

其中，各y為0、1或2；

各z為1、2或3；

各雜芳基和各雜環基具有1-4個選自N、O和S的雜原子環頂點；

其前提是：

(i)R_1b-e中的僅一個或兩個選自H以外的任何取代基；

(ii)Het包含多達2個環氮原子；以及

(iii)X₄或X₅中僅一個選自C(＝O)、C(＝NH)或C(＝S)。