[發(fā)明專利]用于治療癌癥的大分子過(guò)渡金屬絡(luò)合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580075620.4
• 申請(qǐng)日: 2015-12-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107466297B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 瑪利亞·海倫娜·安塞爾莫·維埃加斯·加西亞;安德烈婭·馬克斯·瓦倫特;塔尼婭·索菲亞·費(fèi)雷拉·莫雷斯;安娜·伊莎貝爾·安圖尼斯·托馬斯·迪尼斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 科學(xué)學(xué)院里斯本大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F9/50
• 分類號(hào): C07F9/50;C07F15/00;C07F15/02;C07D213/22;A61K31/295;A61P35/00
• 代理公司: 成都超凡明遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51258
• 代理人: 魏彥

本發(fā)明涉及大分子過(guò)渡金屬絡(luò)合物，其特征在于具有通式(I)，其制備方法，以及二齒和單齒大配位體。本發(fā)明還涉及包含所述大分子過(guò)渡金屬絡(luò)合物的藥物組合物和藥劑，以及所述藥物組合物、藥劑和大分子過(guò)渡金屬絡(luò)合物作為實(shí)體腫瘤、液體腫瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤中的抗腫瘤劑和/或作為放射增敏劑用于癌癥治療和/或癌癥預(yù)防的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及大分子過(guò)渡金屬絡(luò)合物，含有它們的藥物組合物，其在藥劑中的用途，特別是作為抗腫瘤劑和抗轉(zhuǎn)移劑，以及其制備方法。

背景技術(shù)

金屬絡(luò)合物目前被公認(rèn)為一種新興類型的潛在非常有效的治療癌癥的藥劑。

A.Valente，M.H.Garcia，F(xiàn).Murques，Y.Miao，C.Rousseau，P.Zinck，”Firstpolymer'ruthenium-cydopentadienyl'complex as potential anticancer agent”(第一聚合物‘釕-環(huán)戊二烯基’絡(luò)合物作為潛在的抗癌劑)，Journal of InorganicBiochemistry 2013,127,79-81描述了如下合成的一類釕化合物：使用甲基2,3,4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡萄糖苷(一種生物學(xué)關(guān)注的分子)作為引發(fā)劑用于由二甲基氨基吡啶催化的丙交酯的聚合反應(yīng)，導(dǎo)致在鏈末端以取代的D-葡萄糖官能化的聚丙交酯；此后，該聚合物與2,2’-聯(lián)吡啶-4,4’-二羰基二氯化物反應(yīng)，導(dǎo)致含有連接到聯(lián)吡啶的每個(gè)環(huán)上的酯的大配位體，其純度約為75％。最終的化合物是在二氯甲烷中三氟甲基磺酸銀的存在下在該大配位體與[Ru(η⁵-C₅H₅)(PPh₃)₂Cl]之間的合成而得。

WO 2007/128158A1(DYSON，Paul，Joseph等人)公開(kāi)了用于在癌癥和轉(zhuǎn)移瘤的治療中抑制耐藥性的過(guò)渡金屬絡(luò)合物。該專利申請(qǐng)涵蓋幾個(gè)過(guò)渡金屬絡(luò)合物族；但是，它并沒(méi)有公開(kāi)在其構(gòu)成中具有大配位體的絡(luò)合物。

用于治療癌癥的有機(jī)金屬化合物公開(kāi)在EP專利申請(qǐng)07101258.7中；然而，其中沒(méi)有給出或公開(kāi)含有大分子配位體的化合物的適應(yīng)癥。

在綜述文章“Polymer-Metal Complexes(PMC)for Cancer Therapy(用于癌癥治療的聚合物-金屬絡(luò)合物(PMC))”(A.Vayee，P.Zinck，Recent Research Developments inPolymer Science，11(2012)；99-128，由Transworld Research Network，Trivandmm，India(ISBN：978-81-7895-538-4)出版)中，涉及在其構(gòu)成中包含聚合物的化合物的主要族。已經(jīng)報(bào)道它們中的大多數(shù)使用鉑作為中心金屬，而不使用環(huán)戊二烯基配位體。這些方法絕大多數(shù)是多核的，即化合物的每個(gè)分子在其構(gòu)成中呈現(xiàn)幾個(gè)金屬中心。

關(guān)于釕的大分子化合物的綜述文章“Syntheses of macromolecular rutheniumcompounds:a new approach to the search of anticancer drugs(大分子釕化合物合成：一種新型搜尋抗癌藥物的方法)”(A.Valente，M.H.Garcia，Inorganics 2014,2,96-114)提到使用釕大分子化合物進(jìn)行癌癥治療的方法。文獻(xiàn)中所見(jiàn)的所有策略都是多核方法，而考慮到環(huán)戊二烯基配位體的唯一公開(kāi)內(nèi)容是上述文獻(xiàn)(A.Valente,M.H.Garcia,F.Marques,Y.Miao,C.Rousseau,P.Zinck,“First polymer'ruthenium-cyclopentadieny'complex as potential anticancer agent(第一聚合物‘釕-環(huán)戊二烯基’絡(luò)合物作為潛在的抗癌劑)”,Journal of Inorganic Biochemistry 2013,127,79-81)。有利地，本發(fā)明的絡(luò)合物是單核的(即每分子僅含有一個(gè)金屬原子)，這允許精確控制待施用的藥物的量。