[發(fā)明專利]CS1靶向性嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201580075401.6 | 申請(qǐng)日： | 2015-12-07 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN107429253B | 公開（公告）日： | 2021-11-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | S.J.福曼;X.王 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 希望之城公司 |
| 主分類號(hào)： | C12N15/62 | 分類號(hào)： | C12N15/62;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105 | 代理人： | 張文輝 |
| 地址： | 美國加利*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | cs1 靶向 嵌合 抗原 受體 修飾 細(xì)胞 | ||
描述了用于治療惡性黑素瘤和其它表達(dá)CS1的癌癥的嵌合抗原受體。
對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求2014年12月5日提交的題為“USE OF CENTRAL MEMORY DERIVED-CS1CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORMODIFIED T CELLS TO TREAT MULTIPLE MYELOMA”的美國非臨時(shí)申請(qǐng)No.62/088,423的權(quán)益，其內(nèi)容完整并入本文。
發(fā)明背景
已經(jīng)研究了基于腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫療法，包括采用工程化T細(xì)胞的療法用于抗腫瘤治療。在某些情況下，此類療法中使用的T細(xì)胞在體內(nèi)未保持有活性達(dá)足夠長的時(shí)段。在某些情況下，T細(xì)胞的抗腫瘤活性相對(duì)較低。因此，本領(lǐng)域中需要具有較長期的抗腫瘤功能的腫瘤特異性癌癥治療。
利用嵌合抗原受體(CAR)工程化T細(xì)胞的過繼性T細(xì)胞療法(ACT)可以提供安全且有效的方式來降低各種癌癥的復(fù)發(fā)率，因?yàn)镃ART細(xì)胞可以工程化為以不依賴于MHC的方式特異性識(shí)別抗原性獨(dú)特的腫瘤群體。
多發(fā)性骨髓瘤(MM)是以漿細(xì)胞克隆擴(kuò)增為特征的B細(xì)胞惡性。MM占所有癌癥的約1％，并且在美國略微超過10％的血液惡性。僅在美國，今年將診斷出約20,000例新病例，并且超過11,000人將死于此疾病。MM目前的療法通常會(huì)誘導(dǎo)消退，但幾乎所有的患者最終復(fù)發(fā)并死亡。
CS1是信號(hào)傳導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化分子(SLAM)受體家族的細(xì)胞表面糖蛋白，其在正常漿細(xì)胞和MM細(xì)胞上高度且選擇性表達(dá)，在NK細(xì)胞上較低表達(dá)，并且在正常組織上很少表達(dá)或無表達(dá)。在復(fù)發(fā)性MM患者中與硼替佐米(bortezomib)一起給予的人源化CS1單克隆抗體Elotuzumabc(HuLuc63)在48％的患者中產(chǎn)生≥PR。MM細(xì)胞上的CS1高表達(dá)以及其限于正常組織中的漿細(xì)胞使CS1成為CAR T細(xì)胞療法的合理靶物(Hsi et al.2008Clin Cancer Res14:2775)。
發(fā)明概述
本文描述了包含胞外域、跨膜域和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域的CAR。胞外域包含CS1特異性scFv區(qū)或其變體以及任選地間隔物，其包含例如人Fc域的部分。胞外域使得CAR在T細(xì)胞表面上表達(dá)時(shí)能夠?qū)細(xì)胞活性引導(dǎo)至表達(dá)CS1(在MM表面上的受體)的細(xì)胞。跨膜域包含例如CD4跨膜域、CD8跨膜域、CD28跨膜域、或CD3跨膜域。胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域包含來自人CD3復(fù)合物的zeta鏈(CD3ζ)的信號(hào)傳導(dǎo)域和一個(gè)或多個(gè)共刺激域，例如4-1BB共刺激域。在胞內(nèi)區(qū)中包含與CD3ζ串聯(lián)的共刺激域，如4-1BB(CD137)共刺激域使得T細(xì)胞能夠接受共刺激信號(hào)。T細(xì)胞，例如，患者特異性的自體T細(xì)胞可以工程化為表達(dá)本文所述的CAR，并且可以擴(kuò)充工程化細(xì)胞并且在ACT中使用。可以使用各種T細(xì)胞亞組，包括αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞兩者。此外，CAR可以在其它免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞中表達(dá)。在用表達(dá)本文所述的CAR的免疫細(xì)胞治療患者的情況下，細(xì)胞可以是自體T細(xì)胞或同種異體T細(xì)胞。在一些情況下，使用的細(xì)胞是包括CD4+和CD8+中央記憶T細(xì)胞(TCM)的細(xì)胞群體，其是CD62L+，CCR7+，CD45RO+和CD45RA-。細(xì)胞群體也可以包含其它類型的T細(xì)胞。
本文描述的CS1 CAR具有某些有益的特征，例如過繼轉(zhuǎn)移后的持久性和增強(qiáng)的抗腫瘤活性。
表達(dá)靶向CS1的CAR的T細(xì)胞可用于治療癌癥諸如MM以及表達(dá)CS1的其它癌癥。因此，本公開內(nèi)容包括使用表達(dá)本文所述的CAR的T細(xì)胞治療表達(dá)CS1的癌癥的方法。
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