[發明專利]用于誘導細胞活動和修飾的裝置

在審

• 申請號: 201580073483.0
• 申請日: 2015-11-16
• 公開（公告）號: CN107427533A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: K.D.尼爾森;B.B.克羅;N.格里芬;M.羅梅羅-奧爾特加;J.塞弗特;N.阿爾佐霍爾
• 申請（專利權）人: 蒂舒金公司
• 主分類號: A61K35/30
• 分類號: A61K35/30;A61F2/02;C07K14/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 初明明,周李軍

對相關申請的交叉參照

本申請根據35 U.S.C. § 119(e)，要求2014年11月15日提交的美國臨時專利申請號62/080,302，和2015年3月2日提交的美國臨時專利申請號62/126,957的權益，其各自通過引用以其整體結合到本文中，好像在此充分闡述一樣。

本發明的技術領域

本公開內容一般涉及醫學和神經生物學領域。更特別地說，它涉及用于治療脊髓損傷的組合物和方法。它還涉及用于生成小直徑脈管移植物和治愈復雜的、多組織損傷例如可能發生在戰場上的損傷或創傷的組合物和方法。

發明背景

在發育期間和損傷后，響應于生物分子的梯度，神經細胞向適當的靶細胞和器官遷移并延長它們的軸突，所述生物分子通過附接于細胞或者附接于細胞外基質(ECM)，或通過分泌進入細胞外液，引導軸突再生(趨化性)。在一些情況下，趨化性的可溶性分子由特定細胞分泌，并通過從釋放部位擴散和對流形成梯度。對這樣的梯度的細胞反應可受生物分子(例如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白)的性質，和ECM的物理特征(例如基質孔徑和剛度)二者的影響。

在外周神經系統(PNS)的發育中，神經營養因子(NTF)例如神經-生長因子(NGF)、神經營養蛋白3 (NT-3)和腦-衍生的神經營養因子(BDNF)的梯度，通過遠端靶細胞和來自腹部脊髓的運動神經元(VMN)的直接軸突伸長和靶識別，以及在背根神經節(DRG)中的感覺神經元建立。在成人PNS中，感覺神經元的傳出分支在損傷后自發地再次分布于皮膚和肌肉靶標，但傳入軸突不能進入成人脊髓的敵對環境，除非被誘導的NGF表達誘使。

在再生期間，由損傷的VMN和DRG神經元造成的尋路錯誤可通過建立適當的NTF梯度被大大降低。不幸的是，由于所需分子信號的持續釋放的缺乏和/或ECM支持的缺乏，化學梯度例如NTF梯度的創立，和化學梯度在神經修復中的使用仍然極具挑戰性。因此，用于提供化學梯度的改進的設備和方法是需要的。

發明概述

因此，根據本公開內容，提供了以產生一個或多個濃度梯度的釋放藥物的方式在三維空間排列的藥物釋放劑的組合物。這種濃度梯度提供給器官、組織、細胞群或單個細胞產生生長-促進環境的方式，其能夠啟動和/或維持細胞或組織水平反應例如生長、遷移或成熟，如通過所述藥物的濃度梯度指導的。

本發明適用于廣泛范圍的活動，其可以是體外、體內(在人或其它哺乳動物中)、離體或通過計算機(in silico)，或引導或指導細胞或組織反應是需要的其它環境或嘗試。

還提供一種促進受試者脊髓生長或再生的方法。該方法包括手術移植導管到受試者脊髓損傷或缺乏的部位，其中所述導管被定位以使所述導管的內腔平行于所需神經生長或再生的軸。導管可錨定在相鄰椎段之間，和/或可通過縫合相鄰神經元筋膜(例如硬腦膜)保持在適當的地方，或潛在地保持在神經元環境外部例如肌肉纖維。或者，導管不是縫合在適當的位置。導管可由生物可降解的聚合物，通常為α-1酯例如聚-丙交酯、PLGA、聚二氧雜環己酮、聚羥基丁酸酯、聚己內酯等構成；也可利用其它類型或種類的聚合物例如聚氨酯、硅樹脂、纖維素或改性纖維素家族的任何成員、瓊脂糖、膠原蛋白、明膠，或變性天然細胞外基質。脊髓缺陷可能是先天性的，由于創傷，由于感染，由于自身免疫性疾病、頸椎缺陷、腰椎缺陷、胸椎缺陷，或它可以是手術引起的。受試者可以是人或非-人哺乳動物。方法還可包括在手術前，在手術時，或手術后，用抗炎療法治療所述受試者。方法還可包括在手術前或手術后用第二療法治療所述受試者。

腔填料(LF)可被布置在所述導管的內腔。LF可由瓊脂、膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白或糖蛋白家族的任何一個，或任何多糖的一種或多種形成。LF可包含微隔室或微通道，或可以是單通道，其中所述單通道可符合整個導管內腔并與整個導管內腔一致，含有一種或多種釋放神經-生長因子的裝置。無論是單或多通道或隔室，每個這樣的通道或隔室可含有包含在布置于所述LF中的微粒或洗脫纖維中的神經-生長因子。神經-生長因子可以定時-釋放方式洗脫。導管的表面可用一種或多種神經-生長因子或生物相容性材料，例如為神經營養性的(NGF、BDNG、NT-3)、神經膠質-衍生的(GDNF)或多效營養性的(PTN、VEGF)的神經-生長因子涂覆。一種或多種神經-生長因子可以線性或梯度配置存在于所述LF中。梯度配置可以是單向或雙向的。導管和LF可以不包含任何神經-生長因子。