[發明專利]2-鹵素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的工業生產方法以及其在胺存在下的用途

有效

• 申請號: 201580070773.X
• 申請日: 2015-12-22
• 公開（公告）號: CN107108530B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: V·貝格托
• 申請（專利權）人: 克洛星有限公司
• 主分類號: C07D251/26
• 分類號: C07D251/26;C14C3/08;C07C231/02;C07C233/65
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 江側燕

用于膠原基質的穩定化、以及天然聚合物和合成聚合物縮合的方法，其在一種或多種胺的存在下使用2?鹵素?4,6?二烷氧基?1,3,5?三嗪作為活化劑，用于膠原基質、纖維素、改性纖維素、多糖、酸不飽和聚合物、以及手性胺和非手性胺的交聯、縮合、接枝、和固化。形成本發明主要部分的還有用于在工業規模上生產2?鹵素?4,6?二烷氧基?1,3,5?三嗪的方法。

本發明的技術領域

本發明涉及用于介入膠原基質的穩定化以及用于天然聚合物和合成聚合 物的縮合過程的縮合反應、交聯反應、接枝反應、和固化反應的活化劑行業。

特別是，本發明涉及在工業規模上也能進行的2-鹵素-4,6-二烷氧基 -1,3,5-三嗪合成方法，所述試劑用作縮合反應、交聯反應、接枝反應和固化 反應的活化劑、以及膠原基質穩定化的活化劑、以及聚合物縮合的活化劑， 本發明還涉及在各種工業行業中所述試劑的多種應用，包括鞣革工業 (tanning industry)和皮革加工工業(leather-processingindustry)。

現有技術

通常，酰胺、酯、和硫酯由胺、醇、硫醇、和“活化的”羧酸之間反應 形成，即，通過形成?；取⒒旌系乃狒?、或活化的酯獲得。這些反應是 生產差異巨大的行業中的種類繁多的產品的方法，例如制藥、聚合物、包 裝、食品、面巾紙(tissues)等行業中的那些產品。

特別是，碳二亞胺是廣泛用于酰胺鍵、酯健、硫酯鍵等形成的有機試 劑，因為它們能夠與羧酸反應形成活性中間物質，所述活性中間物質在胺、 醇、或硫醇的存在下反應以形成所期望的鍵[A.El-Faham，Chem.Rev.,2011, 111,6557-6602]。最常使用的一種碳二亞胺是二環己基碳二亞胺(DCC)； 然而，在反應期間，DCC導致必須在反應結束時仔細去除的有毒副產物。 在碳二亞胺存在下的反應普遍在有機溶劑中進行，因為除了1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺氯羥化物(EDC)之外，這些分子在水溶液中 是不穩定的。然而，EDC需要等摩爾量(或更高量)的N-羥基琥珀酰亞胺 (NHS)組合使用，NHS相當不穩定，并且必須儲存在低溫(約-20℃)下， 并且非常昂貴?，F在，在任何情況下，該試劑是最廣泛用于聚氨基酸和具 有高附加值的其它制藥衍生物生產、膠原交聯、肌腱和視網膜重建以及水凝膠生產等的試劑[US 8,691,279、US 2012/0009223 A1]。

在生物技術行業，由于碳二亞胺的低毒性，其(例如，EDC/NHS)廣

為了獲得性能與通過用戊二醛、?；B氮和甘油獲得的膠原基質[E. Khor,Biomaterials,1997,18,95-105]類似的膠原基質，碳二亞胺通常在交聯 劑的存在下進行使用，所述交聯劑保持永久附著到膠原組織[X.Duan, Biomaterials,2006,27,4608-4615]。

已知：2-鹵素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的衍生物、特別是其季銨鹽是碳 二亞胺的有效替代品，并且還可以在水性環境中使用，用于通過在均相和/ 或非均相中進行交聯反應、接枝反應、固化反應等的方式形成酰胺鍵、酯 鍵、和硫酯鍵[US 6,458,948B1,Z.J.Kaminski,J.Am.Chem.Soc.,2005,127, 16912-16920]。在大多數情況下，這些實際比迄今已知的其它偶聯劑(例如 DCC、EDC/NHS、PyBOP、HATU、HBTU等)更有效?，F在很少采用的一 個替代是使用用于醫學用途的復雜基質(complex matrices)穩定化的2-鹵 素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季銨鹽、特別是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2- 基)-4-甲基嗎啉鎓鹽酸鹽(DMTMM)(市售可獲得的僅有一種)，與其它 天然和/或合成基質組合構成膠原[EP1748985 B1、US 2008/0234254 A1、US 2011/118265A1、US 8,119,592、WO 2010/056778A]。