[發明專利]檸檬酸溶液借助磷酸膽堿及其衍生物用于親和色譜純化CRP的用途

有效

• 申請號: 201580070611.6
• 申請日: 2015-11-12
• 公開（公告）號: CN107106928B
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: A·謝里夫;B·沃格特;S·馬特科卡
• 申請（專利權）人: 彭特科爾有限公司
• 主分類號: B01D15/12
• 分類號: B01D15/12;B01D15/38;B01J20/286;B01J20/32
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 徐達

本發明涉及使用檸檬酸溶液以進行從生物液體親和色譜式移除C?反應性蛋白質(CRP)，其中CRP的親和色譜式移除通過將CRP與用ω?膦?；趸榛@基和/或用ω?銨烷氧基?羥基?磷?；趸倌芑闹牧?Ca²⁺?依賴性)結合而進行。

本發明涉及檸檬酸溶液用于從生物液體親和色譜式移除C-反應性蛋白質(CRP)的用途，其中親和色譜式移除CRP通過將CRP與用ω-膦?；趸榛@基和/或用ω-銨烷氧基-羥基-磷酰基氧基官能化的柱材料(Ca²⁺-依賴性)結合而進行。

發明背景

按照世界衛生組織(World Health Organization，WHO)的信息在2008年有約17,000,000人死于心血管疾病。由此，心血管疾病是非傳染性疾病中最常見的死因并且導致全世界每年發生的死亡的大約三分之一。按照估計，該數字到2030年將增加到大約23,000,000例死亡/年。

因此心血管疾病不僅是全世界的主要死亡原因，而且也導致國家衛生系統和疾病保險公司的巨額醫療成本。心血管疾病的兩種最常見且最有害的現象是出現動脈硬化和血栓形成，其反過來又尤其導致心肌梗死和卒中。

近年來，心血管疾病的治療實現了長足的進展。這些進展不僅通過關于疾病引發機制的增加的知識成為可能，而且還通過風險患者的早期識別成為可能。事實上，疾病風險的鑒定及其早期治療是現代醫學實踐的重要特征。在近25年中，鑒定出多個因素和臨床參數，它們與疾病的當前狀況或與心血管疾病的未來可能性相關聯。這樣的風險因素能夠是可測量的生化或生理學參數例如血清-膽固醇-，HDL-，LDL-，和纖維蛋白原-水平，但也包括行為模式例如超重和吸煙。在風險因素不僅指示疾病或其發生而且事實上參與引起疾病發生的情況下，對風險因素的治療影響能夠影響疾病進程或減少其發生風險。

C-反應性蛋白質(CRP)是先天免疫系統的急性-階段-蛋白質部分并且在肝中與炎癥反應相關聯地形成并釋放到血液中。在這方面，CRP的形成首先通過細胞因子誘導，其在急性或慢性炎癥反應的范圍中表達。在這方面，形成CRP的最強刺激物是白細胞介素-6(IL-6)。因此，血液中的CRP水平和IL-6水平都是局部或全身炎癥反應的指標。慢性炎癥據推測是心血管疾病的基本的和支持性的病理學現象之一。由此出發越來越清楚的是，CRP不僅斷言了心血管疾病，而且也因果性地參與其發生或者能夠影響其進程。

Yeh(Clin Cardiol.,2005,28:408-412)顯示，能夠用CRP-水平來預測心血管疾病風險，CRP額外是炎癥反應的指征，而炎癥則促進動脈粥樣硬化的全部階段。Zoccali等人，(Semin.Nephrol.,2005,25:358-362)顯示，CRP-水平斷言了腎臟疾病終末期患者的心血管死亡風險。按照Nurmohamed等人，(Neth.J.Med.,2005,63:376-381)CRP-水平斷言了血液透析患者的心血管死亡風險。

Sola等人，(J.Card.Fail.,2005,11:607-612)能夠顯示為此能夠利用他汀類藥物治療，其降低CRP的量并因此借此降低心血管疾病造成的死亡率和發病率。但是，這些治療形式并不足以顯著減少在心肌梗死后出現的高CRP-量(直至正常值的1000倍)或透析患者血液中的高CRP-量。

人血液中的CRP正常值變化因人而異但平均為大約0.8mg CRP/升血液，但在急性或慢性炎癥反應(例如細菌感染，動脈粥樣硬化，心肌梗死后)的情況下能夠升高至明顯高于100mg CRP/升血液。因為CRP在血液中的半衰期(約19小時)恒定并且因此獨立于患者的健康狀況，CRP的合成速率單獨負責調節血液CRP-水平(Pepys&Hirschfield,J.Clin.Invest.,2003,111:1805-1812)。在急性病理條件下劇烈升高的CRP合成因此對患者(高?；颊呋蚣毙曰颊?CRP-移除的治療手段提出特別的要求，原因在于必須清除顯著量的CRP以將血液CRP-水平降低至正常值。