[發明專利]毛發組合物

有效

• 申請號: 201580070060.3
• 申請日: 2015-12-04
• 公開（公告）號: CN107106628B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: R·K·布霍加爾;G·詹金斯;M·薩維卡;L·J·溫賴特
• 申請（專利權）人: 荷蘭聯合利華有限公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K36/88;A61K8/9794;A61K8/9789;A61K8/9717;A61K8/49;A61K8/63;A61Q7/00;A61P17/14
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本發明公開了一種口服或局部組合物，其包含核因子紅細胞?2相關因子2激動劑和肝X受體激動劑，其中所述核因子紅細胞?2相關因子2激動劑和所述肝X受體激動劑中的每一種的量均產生毛發纖維生長的協同益處，其中所述口服或局部組合物包含≤9％w/wβ?谷固醇、優選≤8％w/wβ?谷固醇，其中當所述口服或局部組合物包含兒茶素時，所述口服或局部組合物包含0.001至90％w/w兒茶素、優選0.005至70％w/w兒茶素、最優選0.01至50％w/w兒茶素，其中所述口服或局部組合物不包含孕烯醇酮、4,5?二氫呋喃二烯?6?酮、環氧裂葉苣莢萊內酯、氫醌、木豆芪、莫納可林K、原白頭翁素、N?(2,2,2?三氟?乙基)?N?[4?(2,2,2?三?氟?1?羥基?1?三氟甲基?乙基)?苯基]?苯磺酰胺、二氫假荊芥內酯、蟻素和二氫獼猴桃內酯，其中當所述口服或局部組合物包含沒藥固酮和表沒食子兒茶素沒食子酸酯時，所述口服或局部組合物中的沒藥固酮與表沒食子兒茶素沒食子酸酯的重量比不是1:28，并且其中當所述口服或局部組合物包含二月桂酰胺谷氨酰胺賴氨酸鈉時，所述口服或局部組合物中的二月桂酰胺谷氨酰胺賴氨酸鈉不是0.3％w/w。

本發明涉及產生毛發纖維生長益處的口服或局部組合物。具體地說，所述口服或局部組合物包含核因子紅細胞-2相關因子2(nuclear factor erythroid-2relatedfactor 2)激動劑和肝X受體激動劑，其中所述核因子紅細胞-2相關因子2激動劑和所述肝X受體激動劑的每一種的量均產生毛發纖維生長的協同益處。

毛囊的主要功能是產生毛發纖維。毛囊從胚表皮發育為表皮指(epidermalfinger)，其分化成纖維、外根鞘(ORS)和內根鞘(IRS)。圖1圖解說明成熟毛囊如何經歷以下階段毛囊循環：3-7年的器官生長和毛發纖維產生(生長期)、約2周的纖維生長停止和器官退化(退行期)和持續約3個月的靜止期(休止期)，其中所述器官休止并且所述毛發纖維保持錨定，但不再生長，然后毛發纖維脫落(脫落期)并且再生以再次開始所述循環(Dry,JGenet16,281-340(1926),Chase,Physiol Rev 34,1,113-26(1954)和Kligman,J InvestDermatol 33,307-16(1959))。

Moi等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,.91,21,9926–30(1994年10月))公開了核因子紅細胞-2相關因子2(被稱為NRF2)是在人中由NFE2L2基因編碼的轉錄因子(蛋白質)。根據Lee等(J.of BiochemMol Biol.37,139-143(2004))和Hybertson等(Mol AspectsMed.32,234-46(2011))，已證明NRF2參與防御各種組織中的氧化損傷。在基礎條件下，NRF2在細胞質中無活性并且被細胞溶質調控蛋白質Kelch樣ECH-相關蛋白1(Keap1)結合。根據Itoh等(Genes Dev.,13,1,76–86(1999年1月))，蛋白質Cullin 3通過泛素化降解NRF2。根據Kobayashi等(Mol.Cell.Biol.,24,16,7130–9(2004年8月))，Keap1幫助Cullin 3泛素化NRF2。當NRF2被泛素化時，其被轉運至蛋白酶體，其于此處被降解，并且其組分被再循環，使得在正常條件下，NRF2具有僅20分鐘的半衰期。

Yamamoto等(Mol.Cell(Biol.,28,8,2758–70(2008年4月))和Sekhar等(Toxicol.Appl.Pharmacol.,244,1,21–6(2009年6月))公開了氧化應激或親電子應激破壞Keap1中的關鍵半胱氨酸殘基，從而破壞Keap1-Cullin 3泛素化體系。當NRF2不被泛素化時，其在細胞質中累積并轉位至細胞核中。Itoh等(Biochem.Biophys.Res.Commun.,236,2,313–22(1997年7月))公開了在細胞核中，NRF2(形成異二聚體)與小Maf蛋白(轉錄因子)組合并且結合至許多抗氧化基因的上游啟動子區域中的小DNA區域(被稱為抗氧化應答元件(ARE))，并起始它們的轉錄。因此ARE的誘導是NRF2上調的標記。