[發(fā)明專利]使用重組李斯特菌菌株的組合療法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580069609.7
• 申請日: 2015-12-18
• 公開（公告）號: CN107427565A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設計）人: R·珀蒂;A·瓦勒查;Y·佩特森;R·辛格
• 申請（專利權）人: 賓夕法尼亞大學理事會;阿德瓦希斯公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/02;A61K39/39;C07K14/025;C07K14/195;C07K14/47;C07K14/705;C07K16/28
• 代理公司: 北京市君合律師事務所11517
• 代理人: 趙昊,孫倩

1.一種包含重組李斯特菌菌株的免疫原性組合物，所述重組李斯特菌菌株包含核酸分子，所述核酸分子包含編碼融合多肽的第一開放閱讀框，其中所述融合多肽包含融合至異源性抗原或其片段的截短LLO、截短ActA或PEST序列肽，所述組合物還包含另外的活性劑。

2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述另外的活性劑包括減毒溶瘤病毒、嵌合抗原受體工程化T細胞(CAR T細胞)、治療性或免疫調節(jié)性抗體、靶向性胸苷激酶抑制劑(TKI)或T細胞受體工程化T細胞(受體工程化T細胞)或它們的任何組合。

3.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述減毒溶瘤病毒選自水皰性口膜炎病毒(VSV)、新城雞瘟病毒(NDV)、逆轉錄病毒、呼腸孤病毒、麻疹病毒、辛德畢斯病毒、流感病毒、單純皰疹病毒、牛痘病毒和腺病毒。

4.根據(jù)權利要求2至3中任一項所述的組合物，其中所述溶瘤病毒表達程序性細胞死亡受體(PD-1)結合性激動劑或拮抗劑。

5.根據(jù)權利要求2至3中任一項所述的組合物，其中所述免疫調節(jié)性抗體是選自抗體或其片段、PD-1拮抗劑或PD-1部分拮抗劑或它們的任何組合的PD-1拮抗劑。

6.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述CAR T細胞包含編碼抗原結合域的核酸。

7.根據(jù)權利要求6所述的組合物，其中所述抗原結合域是抗體或其抗原結合片段。

8.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其中所述其抗原結合片段是Fab或scFv。

9.根據(jù)權利要求6至8中任一項所述的組合物，其中所述抗原結合域結合至前列腺特異性抗原(PSA)域、人乳頭瘤病毒(HPV)抗原域或嵌合Her2/neu抗原域。

10.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述抗體識別前列腺特異性抗原(PSA)表位、人乳頭瘤病毒(HPV)抗原表位或嵌合Her2/neu抗原表位。

11.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述受體工程化T細胞包括對細胞表面腫瘤配體的選擇性結合特異性。

12.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其中所述配體包括前列腺特異性抗原(PSA)細胞表面腫瘤配體、人乳頭瘤病毒(HPV)細胞表面腫瘤配體或嵌合Her2/neu細胞表面腫瘤配體。

13.根據(jù)權利要求2所述的組合物，其中所述胸苷激酶抑制劑(TKI)包括甲磺酸伊馬替尼(IM)、達沙替尼(D)、尼羅替尼(N)、博舒替尼(B)、INNO 406、維羅非尼、吉非替尼、厄洛替尼或舒尼替尼。

14.根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的組合物，其中包含編碼融合多肽的第一開放閱讀框的所述核酸分子被整合進所述李斯特菌基因組。

15.根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的組合物，其中包含編碼融合多肽的第一開放閱讀框的所述核酸分子在所述重組李斯特菌菌株的質粒中。

16.李斯特菌根據(jù)權利要求15所述的組合物，其中所述質粒在不存在抗生素選擇的情況下穩(wěn)定維持在所述重組李斯特菌菌株中。

17.根據(jù)權利要求15所述的組合物，其中所述質粒不賦予所述重組李斯特菌抗生素抗性。

18.截短LLO、截短ActA或PEST序列肽根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的組合物，其中所述異源性抗原是腫瘤相關抗原。

19.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中所述腫瘤相關抗原是前列腺特異性抗原(PSA)、人乳頭瘤病毒(HPV)抗原或嵌合Her2/neu抗原。

20.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其中所述PSA抗原包含SEQ ID NO:26中示出的氨基酸序列。

21.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其中所述HPV抗原包含SEQ ID NO:54中示出的氨基酸序列。

22.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其中所述cHER2抗原包含SEQ ID NO:57中示出的氨基酸序列。

23.根據(jù)權利要求18所述的組合物，其中所述腫瘤相關抗原是血管新生抗原。