[發(fā)明專利]制備二芳基硫代乙內(nèi)酰脲化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580069571.3
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN107108553B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C.B.海姆;A.霍瓦斯;J.E.E.維特斯;J.阿巴內(nèi)澤瓦克
• 申請（專利權(quán)）人: 阿拉貢藥品公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 彭昶;黃希貴

1.一種用于制備化合物(X)的方法，

所述方法包括

在存在氰化鈉的情況下；在乙酸，或包含醇溶劑和質(zhì)子酸的溶劑體系中；在約0℃至約20℃的溫度下；使化合物(V)與環(huán)丁酮反應(yīng)以產(chǎn)生對應(yīng)的化合物(VI)；

在存在硫代羰基化試劑的情況下；在有機(jī)溶劑中；在約0℃至約100℃的溫度下；使化合物(IV)與化合物(VI)反應(yīng)以產(chǎn)生對應(yīng)的化合物(VII)；

直接地使化合物(VII)轉(zhuǎn)化為化合物(X)，或者通過其對應(yīng)的羧酸化合物(1c)或其對應(yīng)的酯化合物(1e)，使化合物(VII)轉(zhuǎn)化為化合物(X)：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(1a)包括

在存在至少一摩爾當(dāng)量的氰化鈉的情況下；在乙酸，或包含至少一摩爾當(dāng)量的乙酸或鹽酸和選自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的C_1-4醇溶劑的溶劑體系中；在約0℃至約20℃的溫度下；使化合物(V)與環(huán)丁酮反應(yīng)以產(chǎn)生對應(yīng)的化合物(VI)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑體系是乙酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑體系是90％乙酸和10％乙醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(1b)包括

在存在選自1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮、1,1'-硫代羰基二咪唑、硫羰基氯甲酸苯基酯、β-萘基硫羰基氯代甲酸酯、1,1'-硫代羰基雙(吡啶-2(1H)-酮)、O,O-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯、1,1'-硫代羰基雙(1H-苯并三唑)和二氯硫化碳的硫代羰基化試劑的情況下；在選自THF、2-甲基-THF、乙腈、DMA、甲苯、DMF、NMP、和DMSO的有機(jī)溶劑中；在約0℃至約100℃的溫度下；使化合物(IV)與化合物(VI)反應(yīng)以產(chǎn)生對應(yīng)的化合物(VII)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述硫代羰基化試劑是1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是DMA。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(1x)包括通過以下方式使化合物(VII)經(jīng)由羧酸化合物(1c)轉(zhuǎn)化為化合物(X)：

其中所述羧酸化合物(1c)通過以下方式形成：在存在或不存在鹵化鋰的情況下；在加入二氧化碳?xì)怏w之后；在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中；在約0℃的溫度下；使化合物(VII)與有機(jī)鹵化鎂反應(yīng)以產(chǎn)生對應(yīng)的羧酸化合物(1c)。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，包括在存在或不存在選自氯化鋰、溴化鋰和碘化鋰的鹵化鋰的情況下；在加入二氧化碳?xì)怏w之后；在選自THF、2-MeTHF、MTBE、CPME和甲苯的非質(zhì)子有機(jī)溶劑中；在約0℃的溫度下；使化合物(VII)與選自C_1-8烷基鹵化鎂和C_5-7環(huán)烷基鹵化鎂的有機(jī)鹵化鎂反應(yīng)以產(chǎn)生對應(yīng)的羧酸化合物(1c)。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述C_1-8烷基鹵化鎂是C_1-8烷基氯化鎂或C_1-8烷基溴化鎂。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述C_1-8烷基鹵化鎂選自異丙基氯化鎂、仲丁基氯化鎂、正戊基氯化鎂、己基氯化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、正丁基氯化鎂和異丙基氯化鎂。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，包括在不存在鹵化鋰的情況下；在加入二氧化碳?xì)怏w之后；在THF中；在約0℃的溫度下；使化合物(VII)與正戊基氯化鎂反應(yīng)以產(chǎn)生對應(yīng)的羧酸化合物(1c)。