[發明專利]與移植相關血栓性微血管病相關的方法和組合物

在審

• 申請號: 201580069147.9
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN106999559A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 索納塔·朱迪樂;張克健;斯特拉·戴維斯
• 申請（專利權）人: 兒童醫院醫療中心
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司11204
• 代理人: 王達佐,洪欣

通過引用并入優先權申請

本申請要求于2014年12月19日提交的美國臨時申請第62/094802號的權益，將其通過引用整體并入本文。依據37CFR 1.57，在此將在與本申請一起提交的申請數據單中確定的國外優先權聲明或國內優先權聲明的任何和所有申請通過引用并入本文。

發明領域

本發明涉及用于評價血栓性微血管病，特別是移植相關血栓性微血管病的風險的系統和方法。一些實施方案包括在被鑒定為具有升高風險的對象中選擇和給予移植相關血栓性微血管病的治療。

發明背景

移植相關血栓性微血管病(TMA)為與造血干細胞移植(HSCT)相關的并發癥。參見Jodele,S.,等人，(2014)Blood 124(4):645-653；Ricklin,D.,等人，(2013)Blood 122(12):1997-1999；Meri,S.(2013)Eur.J.Intern.Med.24(6):496-502；Chima,R.S.等人，(2013)Pediatr.Clin.North Am.60(3):689-707；Abboud,I.等人，(2012)Semin.Hematol.49(1):73-82，將其全部通過引用整體并入本文。TMA的范圍可以從輕度、自限形式至導致死亡的不受控制的暴發性疾病。疾病嚴重程度異質性背后的原因目前是未知的。

TMA發生于當在HSCT情況下的內皮損傷引起微血管病性溶血性貧血和血小板耗損，導致微循環中的血栓形成和纖維蛋白沉積，影響多個器官時。使用嚴格的前瞻性監測，可以在30-35％的HSCT接受者中鑒定出TMA并且在約一半的那些病例中進展至威脅生命的疾病。在沒有嚴格監測的情況下，嚴重的TMA病例可能無法正確地診斷，并且TMA相關的死亡常常被記錄為不明病因的多系統器官衰竭。參見Meri,S.(2013)Eur.J.Intern.Med.24(6):496-502；Laskin,B.L.,等人，(2011)Blood 118(6):1452-1462和Cho,B.S.,等人，(2010)Transplantation 90(8):918-926，將其通過引用整體并入本文。

目前，可以使用公開的診斷標準診斷TMA，包括例如Cho,B.S.等人，(2010)Transplantation 90(8):918-926提出的那些診斷標準，其包括(1)乳酸脫氫酶(LDH)升高到對象年齡的正常上限以上；(2)血小板計數<50×10⁹/L或血小板計數降低≥50％的新生血小板減少癥；(3)血紅蛋白低于正常下限的新生貧血或需要輸血支持的貧血；(4)被定義為外周血中存在裂細胞或組織樣本上存在微血管病的組織學證據的微血管病變；和(5)不存在凝血病和陰性的Coombs試驗，特別是在患有TMA的對象中測量ADAMTS13活性水平以排除血栓性血小板減少性紫癜的診斷的情況下。另外的診斷標準的實例可以包括蛋白尿、高血壓和末端補體激活。

目前使用實驗室指標和試驗(包括蛋白尿>30mg/dL和升高的sC5b-9(補體系統的可溶性膜攻擊復合物))評估TMA診斷結果差的風險因素；參見Jodele等人，(2014)Blood 124(4):645-53。然而，目前沒有直接的方法來解決移植相關的TMA的個體易感性，也沒有可用的移植前篩選工具可用于鑒定處于嚴重TMA風險的對象。

發明概述

本文公開了對象中移植相關血栓性微血管病預后的方法。在一些實施方案中，所述方法包括以下步驟：(1)從對象獲得含有遺傳物質的生物樣品；(2)確定所述生物樣品中補體相關基因中的遺傳變體；和(3)基于所述生物樣品中確定的所述遺傳變體，指定所述對象發展血栓性微血管病的風險水平和所述血栓性微血管病的嚴重程度，其中當未鑒定出遺傳變體時，所述風險水平對應于低風險；當鑒定出一種遺傳變體時，所述風險水平對應于升高的風險；以及當鑒定出兩種或更多種遺傳變體時，所述風險水平對應于高風險。在一些實施方案中，生物樣品為血液、唾液、皮膚或者其它組織或流體。

本文還公開了治療移植相關血栓性微血管病的方法，其包括進行上述預后方法，并進一步指導在鑒定出一種或多種遺傳標志物的對象中觀察對象血栓性微血管病癥狀的出現，以及指導這些對象撤銷補體激活療法。在一些其它實施方案中，所述方法指導向發現具有多種遺傳變體的對象給予有效量的預防性治療或補體修飾療法。在一些其它實施方案中，所述補體修飾療法選自依庫珠單抗、利妥昔單抗、純化的人C1酯酶抑制劑或血漿置換術。