[發明專利]σ受體配體在骨關節炎中的用途

在審

• 申請號: 201580068190.3
• 申請日: 2015-12-15
• 公開（公告）號: CN106999473A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 若澤-米格爾·韋拉-埃爾南德斯;曼努埃爾·梅爾洛斯-羅卡;丹尼爾·薩馬尼略-卡斯塔內多
• 申請（專利權）人: 埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;A61K31/496;A61K31/5377;A61P19/02
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司11240
• 代理人: 張英,宮傳芝

技術領域

本發明是關于σ受體配體的用途，且更具體地關于一些吡唑衍生物，關于包含它們的醫藥組合物且關于它們用于治療或預防骨關節炎及因骨關節炎所致的疼痛的用途。

背景技術

骨關節炎(OA)是影響滑動關節的最常見病癥，運動失能的單一最重要的病因及醫療保健的主要挑戰，其影響越來越多的老齡化人群(Jones&Doherty,Br Med J,1995,310,457)。據估計，超過兩千萬美國人及三千五百萬至四千萬歐洲人患有OA(Mobasheri,Curr Rheumatol Rep,2013,15,364)。OA影響至少50％的>65歲的人，且出現在關節損傷后的較年輕的個體中。伴隨肥胖癥患病率及人口老齡化的增加，預計社會負擔(就個人痛苦及健康資源的使用而言)將會增加(Hunter&Felson,Br Med J,2006,332,639)。

OA通過局部軟骨損失及伴隨的修復骨反應表征。最常見的受影響關節為大的負重關節，如髖及膝蓋以及較小的外周關節，包括手(Sofat et al.,Rheumatology,2011,50,2157)。OA在發病機制、預后及醫學處理方面基本上與由炎癥及自身免疫性反應所表征的另一常見關節炎病癥類風濕性關節炎不同(Ravi et al.,Arthritis Rheumatism,2012,64,3839)。通常可在臨床上作出OA診斷且隨后通過放射照相術確診。表明診斷的主要特征包括疼痛、僵硬、運動減少、腫脹、捻發音(crepitus)及在不存在全身特征的情況下的增加的衰老(Hunter&Felson,Br Med J,2006,332,639)。

疼痛是為OA患者提供臨床服務的主要原因。在出現明顯軟骨缺失后，患者大部分表現出疼痛及殘疾，但據估計，高達40％的患有放射性損傷的個體不具有疼痛(Sofat et al.,2011)。當前不存在調節疾病進展的已知的治療。目前，OA的許可的治療聚焦于緩解疼痛癥狀及旨在改善功能的其它物理治療，如物理療法及復健，以及適合的個體中的手術關節置換(Sofat&Kuttapitiya,Int J Rheumatol,2014,9,197)。盡管當前存在可用的治療，但許多患有OA的人仍繼續遭受疼痛癥狀。因此，研發較高效的鎮痛劑的需要并未得到滿足(Sofat et al.,2011)。

由于最常見的受OA影響的關節為如髖及膝蓋的大的負重關節，因此使用膝蓋內注射軟骨細胞醣解抑制劑單碘乙酸鹽(mono-iodoacetate；MIA)OA模型，以及手術誘導的及自發的膝蓋OA模型來研究OA誘導的疼痛的機理(Zhang et al.,Osteoarthritis Cartilage,2013,21,1308)。

OA的臨床治療的挑戰令人怯步，因為許多治療方案僅依賴于癥狀的治療，大部分通過改變生活方式(例如體重減輕)、身體鍛煉且給予鎮痛劑抵抗疼痛。然而，近來的檢查發現，治療類風濕性關節炎(RA)及骨關節炎(OA)中所用的三種主要鎮痛劑的組NSAID、類鴉片及COX-2抑制劑顯示出明顯的副作用(Solomon et al.,Arch Intern Med,2010,170,1968)。

重要的是，由于OA由軟骨(及軟骨下骨)退化所導致且OA疼痛由軟骨下的傷害感受纖維的激活及傷害感受路徑的后續擴大(敏化作用)造成，因此確定可終止或減緩疾病及/或疼痛路徑的敏化作用的進程的治療劑，即例如抑制和/或預防OA患者中軟骨缺失/退化(或抑制/預防另外的/進一步的退化)和/或相關的疼痛是至關重要的。然而，當前尚未確定這種等OA的“疾病調節藥物”(DMOAD)。

我們已發現結構上不同的吡唑衍生物的兩個家族，其具體地為σ受體的選擇性抑制劑。

第一家族呈現出吡唑基團，其由在位置3處由直接鍵合于氮的烷氧基基團取代來表征。這些化合物已描述于WO 2006/021462中，并且在WO 2009/103487、WO 2009/130310、WO 2011/018487、WO 2011/095585、WO 2011/144721、WO 2011/095584、WO 2012/016980、WO 2012/072782、WO 2012/156497、WO 2006/010587、WO 2007/025613中表征。

第二家族呈現出吡唑基團，其由在位置3處由烷基鏈取代來表征，該烷基鏈在其末端處含有胺且可選地含有中間氧雜部分。這些化合物已描述于WO 2011/147910中。