[發明專利]熒光合成類視色素

有效

• 申請號: 201580067667.6
• 申請日: 2015-10-09
• 公開（公告）號: CN107250112B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 安德魯·懷廷;托德·莫德
• 申請（專利權）人: 高力研究有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18;C07D215/12;A61K31/47;A61P35/00;A61P35/02;A61P25/28;A61P17/10;A61P17/06;A61P17/00;A61P17/14;A61P27/10;A61P39/06;C09K11/06;C12N5/
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 王靜;丁業平

本發明描述了式I的化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰均如本文所限定。

技術領域

本發明涉及新型化合物、它們的應用以及與之相關的治療方法。

更具體地，本發明涉及新型熒光合成類視色素(retinoid)化合物及其在控制細胞分化中的應用。本發明還提供了使用本發明的新型化合物的藥物治療方法。

背景技術

維生素A(視黃醇)及其衍生物屬于被稱為類視色素的一類化合物。類視色素是一類重要的信號分子，該信號分子參與控制從胚胎發生到成體內穩態的許多重要的生物學途徑以及干細胞發育的許多方面，如干細胞增殖、分化和凋亡。

類視色素在結構和/或功能上與維生素A有關；并且許多類視色素具有生物活性，包括全反式視黃酸(ATRA)。ATRA是最豐富的內源性類視色素并且已被廣泛研究多年；ATRA在生理和實驗條件下異構化，具有激活不同受體的不同異構體，因此解釋了對這些小分子觀察到的各種生物學效應。

盡管類視色素的毒性抑制了其廣泛使用，但是由于類視色素在正常細胞和腫瘤細胞兩者中能夠控制分化和凋亡，因此使得它們具有作為化學預防劑和化學治療劑的潛力。

然而，ATRA顯示出差的穩定性，特別是在暴露于光下時。ATRA化合物在暴露于光下時會異構化和降解。為了克服這個問題，人們努力在暗處存儲和使用ATRA，但是這樣的預防措施增加了與使用ATRA有關的成本，并且不能完全減輕該問題。此外，由于ATRA在儲存時易于光異構化和降解，因此難以準確地預測以單劑量施用的活性化合物的量。人們試圖通過合成穩定的類視色素化合物從而克服與ATRA有關的問題。通常認為ATRA由于其共軛連接基團而易于光解異構化。

國際專利申請No.PCT/GB2007/003237(WO 2008/025965)公開了表現出良好穩定性并誘導細胞分化的新的類視色素化合物。

一個特別令人關注的化合物是其由Reinnervate銷售：

通常表現出良好的光照穩定性，并且在儲存時表現出良好的穩定性。還發現不易于代謝降解，因此在人體或動物體中可能具有相對長的相關半衰期。然而，僅是弱熒光，并且需要可能會損害生物樣品的紫外線激發。

熒光成像已經迅速成為調查生物學過程的有力工具，特別是在活細胞中，其中在活細胞的生理環境中可能觀察到細胞事件。單分子可視化技術的發展極大增強了熒光顯微術對此類應用的有效性，使得能夠在其內源環境中跟蹤蛋白質和小分子。

熒光是一種發光形式，其中吸收了光或其他電磁輻射的物質由電子激發態發射光。在熒光中，發射光的波長通常比吸收光的波長更長(并且能量更低)。這種現象被稱為斯托克斯位移，并且歸因于在發射吸收的光子之前，通常通過振動弛豫到第一激發態(S1)的最低能級而導致的能量損失。量子效率給出了熒光過程的效率：它定義為發射的光子數與吸收的光子數之比(最大值＝1，即，每個吸收光子都會產生發射光子)。熒光衰減通常是指數衰減，并且熒光壽命是指在經歷松弛回到基態之前保持在激發態的分子的半衰期的量度。在磷光中，觀察到較長的激發態壽命，隨后是來自激發三重線態的輻射衰減(即光子發射)。

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