[發明專利]用于抑制HAO1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表達的組合物及方法

有效

• 申請號: 201580066638.8
• 申請日: 2015-10-09
• 公開（公告）號: CN108064154B
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: W·奎貝斯;K·菲茨杰拉德;B·貝騰考特;A·利鮑;D·V·厄布
• 申請（專利權）人: 阿爾尼拉姆醫藥品有限公司
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

1.一種雙鏈RNAi藥劑，其能夠抑制細胞中羥酸氧化酶 1 HAO1的表達，其中該雙鏈RNAi藥劑包含形成雙鏈區域的有義鏈及反義鏈，

(1)其中該有義鏈包含與GAAUGUGAAAGUCAUCGACAA的核苷酸序列相差不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，且該反義鏈包含與UUGUCGAUGACUUUCACAUUCUG的核苷酸序列相差不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；或者

(2)其中該有義鏈包含與GAAAGUCAUCGACAAGACAUU的核苷酸序列相差不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，且該反義鏈包含與AAUGUCUUGUCGAUGACUUUCAC的核苷酸序列相差不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；或者

(3)其中該有義鏈包含與GACUUUCAUCCUGGAAAUAUA的核苷酸序列相差不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，且該反義鏈包含與UAUAUUUCCAGGAUGAAAGUCCA的核苷酸序列相差不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸；

其中該有義鏈的基本上所有這些核苷酸及該反義鏈的基本上所有這些核苷酸皆為經修飾的核苷酸，其中所述經修飾的核苷酸選自經2'-O-甲基修飾的核苷酸和經2'-氟修飾的核苷酸，及

其中該有義鏈結合于在3'-端處連接的配位體，其中所述配位體是GalNAc配位體。

2.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該有義鏈的所有這些核苷酸及該反義鏈的所有這些核苷酸皆為經修飾的核苷酸。

3.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中至少一個鏈包含具有至少1個核苷酸的3'懸垂物。

4.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中至少一個鏈包含具有至少2個核苷酸的3'懸垂物。

5.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該配位體為

6.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該配位體連接至該有義鏈的該3'端。

7.如權利要求6所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑結合至該配位體，如以下示意圖中所示

其中X為O或S。

8.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該藥劑進一步包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵。

9.如權利要求8所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵位于一個鏈的3'-端處。

10.如權利要求8所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包含6-8個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。

11.如權利要求10所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該反義鏈包含該5'-端處的兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵及該3'-端處的兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵，且該有義鏈包含該5'-端或該3'-端中的任一個處的至少兩個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。

12.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中雙螺旋的該反義鏈的該5'-端的1號位置處的該堿基對為AU堿基對。

13.如權利要求1所述的雙鏈RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑是選自下組，該組由以下各項組成：AD-62994、AD-62933、AD-65585和AD-62944。