[發明專利]囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白的調節劑的共晶

有效

• 申請號: 201580066442.9
• 申請日: 2015-10-07
• 公開（公告）號: CN107250113B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: M.斯特羅梅爾;J.P.小凱撒;P.R.康奈利;M.法瓦斯;E.盧斯-路西斯;B.R.麥克萊恩;A.梅德克;H.苗;K.W.恩蒂-阿代;P.殷;Y.張
• 申請（專利權）人: 弗特克斯藥品有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;黃希貴

1.一種包含化合物1和僅一種甘油三酸酯的共晶的藥物組合物，其中甘油三酸酯選自：三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亞油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯和三醋精，并且

其中化合物1由以下結構式表示：

，

且其中所述藥物組合物為配制用于口腔施用的固體。

2.權利要求1的藥物組合物，其中所述共晶特征為具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9和10.9有特征峰的X-射線粉末衍射圖。

3.權利要求1的藥物組合物，其中所述共晶特征為具有以2-θ±0.2°表示的在以下位置3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0和23.8有特征峰的X-射線粉末衍射圖。

4.權利要求1的藥物組合物，其中所述共晶特征為具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0和119.4有特征峰的¹³C ssNMR譜。

5.權利要求1的藥物組合物，其中所述共晶特征為具有以ppm±0.1表示的在以下位置178.6、155.0、130.5和119.4有特征峰的¹³C ssNMR譜。

6.權利要求1的藥物組合物，其中所述共晶中化合物1:甘油三酸酯的化學計量為3:1。

7.權利要求1的藥物組合物，其中所述共晶中化合物1:甘油三酸酯的化學計量為6:1。

8.權利要求1的藥物組合物，其中化合物1在共晶中生成六聚體。

9.權利要求1的藥物組合物，其中所述共晶溶于模擬飽食態腸液(FeSSIF)，得到大于0.4mg/mL的化合物1濃度，且濃度保持至少10小時。

10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化合物1和藥學上可接受的載體或賦形劑，其中化合物1由以下結構式表示：

，并且

其中至少30%化合物1作為包含化合物1和甘油三酸酯的共晶存在，其中甘油三酸酯選自：三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三亞油酸甘油酯、三(十二烷酸)甘油酯和三醋精，且其中所述藥物組合物為配制用于口腔施用的固體。

11.權利要求10的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含選自粘液溶解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、化合物1以外的CFTR調節劑或營養劑或其組合的附加治療劑。

12.權利要求11的藥物組合物，其中所述附加治療劑為化合物1以外的CFTR調節劑。

13.權利要求12的藥物組合物，其中所述CFTR調節劑為(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸或(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲酰胺。

14.權利要求1-13中任一項的組合物在制備用于治療患者疾病或減輕其嚴重程度的藥物中的用途，其中所述疾病選自囊性纖維化、遺傳性肺氣腫、COPD或干眼病。

15.權利要求14的用途，其中所述疾病為囊性纖維化。

16.權利要求14的用途，其中將所述藥物配制用于與一種或多種附加治療劑共同給藥。