[發(fā)明專利]用于制備曲前列尼爾的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580066416.6
• 申請日: 2015-09-28
• 公開（公告）號: CN107001221B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: I·尤哈斯;I·浩特巴基;T·阿爾特薩奇;I·拉斯洛菲;A·納吉尼伯爾克;I·羅蘇姆博斯基;G·豪沃希;Z·卡多斯;P·波茲德蘭托斯
• 申請（專利權(quán)）人: 奇諾因藥物和化學(xué)工廠私人有限公司
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C45/30;C07C45/65;C07C49/755;C07C51/09;C07C59/72;C07C51/41;C07C41/48;C07C43/315;C07C67/14;C07C69/76;C07C67/29;C07C67/293
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

1.用于制備式I的曲前列尼爾及其與堿的鹽無水物以及鹽的一水合物和多水合物的方法，

其特征在于，

使通式XVII的化合物

-其中在該式中

R¹表示含有硅原子的保護基、四氫吡喃基-、三苯甲基-、甲氧基甲基、乙氧基甲基-、甲氧基乙氧基甲基-、甲硫基甲基-、芐基氧基甲基-基團，

前提條件是R¹保護基必須是在R²和R⁴的存在下可選擇性地移除的，

x表示0或2，

和通式XVI的化合物

-其中在該式中

R²表示-(CH₂)_nY，其中

Y表示氫原子、鹵素原子、苯基-、腈-、-OR⁵或-COOR⁵基團，其中

R⁵表示C_1-4烷基-、四氫吡喃基-、三(C_1-4)烷基甲硅烷基-或(C_1-4)烷基-二(C_6-10)芳基甲硅烷基-基團并且n表示1、2、3、4

a1.)在格氏試劑的存在下反應(yīng)，并且將所得到的通式XV的化合物

-其中在該式中x、R¹和R²具有如上面所定義的含義-

氧化，

將所得到的通式XIV的化合物

-其中在該式中x、R¹和R²具有如上面所定義的含義-

選擇性地還原，或

a2.)在手性堿和鋅鹽的存在下反應(yīng)，和

將步驟a1.)或a2.)中獲得的通式XIII的化合物

-其中在該式中x、R¹和R²具有如上面所定義的含義-

與適合于引入基團R³的化合物反應(yīng)

-其中R³表示含有硅原子的保護基、四氫吡喃基-、三苯甲基-、甲氧基甲基-、乙氧基甲基-、甲氧基乙氧基甲基-、甲硫基甲基-、芐基氧基甲基-或C_1-13酰基-基團-，

b.)使所得到的通式XII的化合物

-其中在該式中x、R¹、R²和R³具有如上面所定義的含義-

經(jīng)歷分子內(nèi)環(huán)化，

c.)將所得到的通式XI的化合物

-其中在該式中x、R¹、R²和R³具有如上面所定義的含義-

催化氫化，并且在其中x＝0的情況下，將其異構(gòu)化，

d.)將所得到的通式Xa.或Xb.的化合物

-其中在該式中R¹、R²具有如上面所定義的含義，并且在式Xa.的化合物中x＝0，在式Xb.的化合物中x＝2，

還原，

e.)將所得到的通式IX的化合物

-其中在該式中x、R¹和R²具有如上面所定義的含義-

與適合于引入基團R⁴的化合物反應(yīng)

-其中R⁴表示含有硅原子的保護基、三苯甲基-、甲氧基三苯甲基-、對甲氧基芐基-、甲氧基甲基-、乙氧基甲基-、甲氧基乙氧基甲基-、甲硫基甲基-、芐基氧基甲基-或C_1-13酰基-基團，前提條件是R⁴必須是在R²的存在下可選擇性地移除的，并且R¹必須是在R⁴的存在下可選擇性地移除的，

f.)在酸性介質(zhì)中從所得到的通式VIII的化合物

-其中在該式中x、R¹、R²和R⁴具有如上面所定義的含義-

裂解R¹保護基，

g.)將所得到的通式VII的化合物

-其中在該式中x、R²和R⁴具有如上面所定義的含義-

氧化，

h.)將所得到的通式VI的化合物

-其中在該式中x、R²和R⁴具有如上面所定義的含義-

h1.)在其中x表示0的情況下，與以下通式化合物在Wittig反應(yīng)中反應(yīng)

CH₃-(CH₂)₄-CO-CH₂-PO(OR⁶)₂

-其中R⁶表示C_1-4烷基-或苯基-基團-，和

將所得到的通式V的化合物

-其中在該式中R²和R⁴具有如上面所定義的含義-

選擇性地還原，和

將所得到的通式IVa.的化合物的R⁴

-其中在該式中R²和R⁴具有如上面所定義的含義-

R⁴移除，和

將所得到的通式III的化合物

-其中在該式中R²具有如上面所定義的含義-

氫化，或

h2.)在其中x表示2的情況下，在手性催化劑的存在下與有機金屬試劑反應(yīng)，和

將所得到的通式IVb.的化合物的R⁴

-其中在該式中R²和R⁴具有如上面所定義的含義-

R⁴移除，

i)將步驟h1.)或h2.)中獲得的通式II的化合物

-其中在該式中R²具有如上面所定義的含義-

通過已知方法轉(zhuǎn)化為式I的曲前列尼爾，并且如果需要的話，轉(zhuǎn)化為其與堿的鹽。