[發明專利]調節染色質結構的組合物用于移植物抗宿主疾病(GVHD)的用途

在審

• 申請號: 201580066388.8
• 申請日: 2015-11-06
• 公開（公告）號: CN107249593A
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發明（設計）人: J.E.布拉德納;B.布萊扎;R.弗林;J.齊
• 申請（專利權）人: 達納-法伯癌癥研究所股份有限公司;明尼蘇達大學董事會
• 主分類號: A61K31/5517
• 分類號: A61K31/5517
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 曹立莉,何偉

1.治療慢性移植物抗宿主疾病(cGVHD)的方法，該方法包括:

以有效治療cGVHD的量向需要的受試者給藥zeste增強子同源物2(EZH2)抑制劑、B-細胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制劑和/或含溴結構域蛋白4(BRD4)抑制劑。

2.在接受同種異體移植物的受試者中改善肺功能的方法，該方法包括:

以有效改善肺功能的量向需要的受試者給藥zeste增強子同源物2(EZH2)抑制劑、B-細胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)抑制劑和/或含溴結構域蛋白4(BRD4)抑制劑。

3.權利要求1至2任一項所述的方法，其中所述EZH2抑制劑為小分子、肽、肽模擬物、蛋白質或其部分、抗體或核酸。

4.權利要求1至3任一項所述的方法，其中所述Bcl6抑制劑為小分子、肽、肽模擬物、蛋白質或其部分、抗體或核酸。

5.權利要求1至4任一項所述的方法，其中所述BRD4抑制劑為小分子、肽、肽模擬物、蛋白質或其部分、抗體或核酸。

6.權利要求1至5任一項所述的方法，其中所述EZH2抑制劑為式(I)的化合物:

或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、多晶型物、共晶體、互變異構體、立體異構體、同位素標記的衍生物或前藥，其中:

R^A1為鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、–OR^a、–N(R^a)₂、–SR^a、–CN、–SCN、–C(＝NR^a)R^a、–C(＝NR^a)OR^a、–C(＝NR^a)N(R^a)₂、–C(＝O)R^a、–C(＝O)OR^a、–C(＝O)N(R^a)₂、–NO₂、–NR^aC(＝O)R^a、–NR^aC(＝O)OR^a、–NR^aC(＝O)N(R^a)₂、–OC(＝O)R^a、–OC(＝O)OR^a、–OC(＝O)N(R^a)₂、或

每個R^a獨立地為氫、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、連接至氮原子時的氮保護基、連接至氧原子時的氧保護基或連接至硫原子時的硫保護基，或兩個R^a連接以形成取代或未取代的雜環、或取代或未取代的雜芳基環；

R^A為氫、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；

R^B為氫、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；

或R^A和R^B連接以形成取代或未取代的碳環，或取代或未取代的雜環；

R^C為氫、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保護基；

R^A2為氫、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳環基、取代或未取代的雜環基、氮保護基或彈頭；

R^A3為氫、鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、–OR^a、–N(R^a)₂或彈頭；

R^A4為氫、取代或未取代的C_1-6烷基、或氮保護基；且

R^A5具有下式：其中:

R^A6為氫、鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、–OR^a或–N(R^a)₂；

R^A7為氫、鹵素、取代或未取代的C_2-6烷基、在碳環的環體系中包含0、1或2個雙鍵的取代或未取代的3-至7-元單環碳環基、–OR^a或–N(R^a)₂；

R^A8為氫、鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、–OR^a或–N(R^a)₂；

R^A9為氫、鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、在碳環的環體系中包含0、1或2個雙鍵的取代或未取代的3-至7-元單環碳環基、–OR^a或–N(R^a)₂；

R^A10為–OR^a、–N(R^a)₂或彈頭；

每個R^A11獨立地為鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、在碳環的環體系中包含0、1或2個雙鍵的取代或未取代的3-至7-元單環碳環基、–OR^a或–N(R^a)₂；

n為0、1、2、3或4；

R^A12為氫、取代或未取代的C_1-6烷基、氮保護基或彈頭；

每個R^A13獨立地為鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、在碳環的環體系中包含0、1或2個雙鍵的取代或未取代的3-至7-元單環碳環基、–OR^a或–N(R^a)₂；

m為0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

R^A14為氫、鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、–OR^a或–N(R^a)₂；

R^A15為氫、鹵素、取代或未取代的C_1-6烷基、–OR^a或–N(R^a)₂；

R^A16為氫、鹵素、取代或未取代的C_2-6烷基、在碳環的環體系中包含0、1或2個雙鍵的取代或未取代的3-至7-元單環碳環基、–OR^a或–N(R^a)₂；且

R^A17為氫、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C_1-6烷基、氮保護基或彈頭。