[發明專利]糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)抗體及其使用方法

在審

• 申請號: 201580065829.2
• 申請日: 2015-10-05
• 公開（公告）號: CN107250159A
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發明（設計）人: W.A.馬拉斯科;D.昌;C.許
• 申請（專利權）人: 達納－法伯癌癥研究所公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;C12N15/13;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 彭昶,黃希貴

相關申請

本申請要求2014年10月3日提交的美國臨時申請號62/059,458的優先權和權益，其內容通過引用以其整體結合到本文中。

發明領域

本申請總的來說涉及抗糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)抗體及其使用方法。

政府權益

本發明在[]授予的[]的政府支持下完成。政府在本發明中享有一定權利。

通過序列表的引入結合

名為“DFCI-093_001WO_ST25.txt”的文本文件的內容通過引用以其整體結合到本文中，該文件于2015年10月5日創建，大小為50千字節。

發明背景

免疫系統必須在有效應答之間達到平衡以清除致病實體(例如在癌癥中)，同時保持耐受性以防止自身免疫性疾病。T細胞在維持免疫功能抑制和主動免疫排斥之間的平衡中起關鍵作用。T調節細胞(Treg)的特征在于CD25+、CD4+、FOXp3+和糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子相關受體(GITR)的表達。Treg抑制病理性免疫應答，且通過調節免疫自體耐受性最終保持免疫體內穩態。Treg的存在抑制負責清除各種病理實體的激活的效應T細胞的活性。

人上皮惡性腫瘤與循環中和腫瘤本身內兩者存在的Treg的量增加有關。癌癥患者中的抑制性Treg存在的增加導致常規T細胞(包括效應細胞)的抑制，這進而引起IFN-γ產生的減量調節。體內癌癥動物模型中Treg的存在或活性的降低導致效應T細胞的量和活性增加，這之后通常是腫瘤大小的縮小和/或其它癌癥癥狀的減輕。

T細胞活化導致Treg和效應T細胞兩者中GITR水平的增量調節。致使Treg免疫抑制功能降低且效應T細胞活性提高的GITR活性的調節方式是正在進行的深入研究領域。GITR配體GITR-L在多種細胞(包括樹突細胞、巨噬細胞和B細胞)中表達。之前的研究表明在癌癥模型中在給予外源GITR-L或通過拮抗GITR的備選方法后抗腫瘤免疫活性提高間的相關性。

鑒于存在增加和Treg在癌癥中具有的作用，通過GITR進一步關注調節Treg的活性和存在，在進一步理解并最終在癌癥治療中是最重要的。因此，存在對可特異性結合并調節GITR與其配體GITR-L結合作為提高效應T細胞活性并因此提高抗腫瘤活性的手段的劑的迫切需要。

發明概述

在各個方面，本發明提供與人抗糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)結合的分離的人源化單克隆抗體或其抗原結合片段。抗體含具有SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 4的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 8的氨基酸序列的可變輕鏈區；包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 12的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 20的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 22的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 24的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 26的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 28的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 30的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 32的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的可變輕鏈區；具有SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 40的氨基酸序列的可變輕鏈區或具有SEQ ID NO: 42的氨基酸序列的可變重鏈區和具有SEQ ID NO: 44的氨基酸序列的可變輕鏈區。