[發明專利]二氮雜二環辛烷衍生物的結晶以及穩定的凍干制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201580065691.6
• 申請日: 2015-12-04
• 公開（公告）號: CN107001366B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 小河崇也;橫山拓也;古山修佑;市來政人;節原謙一
• 申請（專利權）人: 明治制果藥業株式會社
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;A61K9/19;A61K31/439;A61K47/04;A61P43/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 劉兵;嚴政

本發明的目的是提供可以以工業規模簡便地制備化合物(I)的結晶的方法，以及化合物(I)的穩定的凍干組合物。發現了通過將含有化合物(I)和氯化鈉等的無機鹽的水溶液凍干，得到化合物(I)為結晶的保存穩定性良好的凍干組合物，此外，即使不進行凍干，也可以從該水溶液中得到化合物(I)的結晶。

技術領域

本發明涉及式(I)所示的二氮雜二環辛烷衍生物的結晶的制備方法，以及該衍生物的組合物、凍干制劑及其制備方法。

背景技術

WO2013/180197(專利文獻1)中公開了下述式(I)所示的新型二氮雜二環辛烷衍生物：(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(以下也稱為“化合物(I)”)為β-內酰胺酶抑制劑。

[化學式1]

作為用于得到結晶性的凍干組合物的方法，公開了將藥物水溶液在規定溫度下凍結后，升溫至規定溫度并在一定的溫度下保持的方法(以下稱為熱處理工序)(專利文獻2)。

專利文獻3和專利文獻4中，記載了在包括熱處理工序的凍干法中，可以在藥液中添加無機鹽。

專利文獻5中，公開了通過將碳原子數為1-3的醇或者丙酮以2-10％(V/V)含有的藥物水溶液通過包括熱處理工序的凍干法得到結晶性的凍干組合物的方法。

專利文獻6中，公開了化合物(I)的結晶及其制備方法。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：WO2013/180197

專利文獻2：日本特公平03-74643號公報

專利文獻3：日本專利第2843444號公報

專利文獻4：日本專利第2767171號公報

專利文獻5：日本特公昭60-19759號公報

專利文獻6：WO2015/053297

發明內容

經過我們研究確認，在經過凍結工序及隨其后的減壓干燥工序的一般的條件對化合物(I)進行凍干時，化合物(I)為非晶質，其化學穩定性顯著低于結晶狀態，難以得到保存穩定性良好的凍干組合物。考慮到制備、流通，強烈期盼化合物(I)的穩定的凍干組合物。

然而，即使用專利文獻2的方法將化合物(I)的水溶液進行凍干，也無法得到結晶性的凍干組合物。專利文獻3的實施例示出了不管是否添加無機鹽，都可以得到結晶性的凍干組合物，在結晶化中并非必須添加無機鹽。進一步公開了，在為不含有熱處理工序的通常的凍干條件時，無機鹽的添加引起非晶質部分的增加，對結晶化造成不良影響。此外，專利文獻4中必須包括熱處理工序，并且沒有添加無機鹽的實施例。專利文獻5的方法由于殘留溶劑的影響，不適合作為工業制法。

如上所述，尚未發現用不包括熱處理工序或添加有機溶劑的凍干條件得到結晶性的凍干組合物的方法。

另一方面，專利文獻6的方法中，如果不將含有化合物(I)的水溶液，一度經由柱子等進行純化，則無法得到充分的結晶。

此外，控制結晶多態性，取得單一的晶型、尤其是穩定的I型，也是課題之一。

因此，強烈地期盼能夠以工業規模簡便地制備化合物(I)的結晶的方法，并且，可以制備化合物(I)的單一的晶型、尤其是I型結晶的方法。

本發明的目的是提供能夠以工業規模簡便地制備化合物(I)的結晶、特別是單一的晶型、尤其是穩定的I型結晶的方法，以及化合物(I)的穩定的凍干組合物。