[發明專利]極其特異性識別淀粉樣蛋白β的22位及23位的轉角結構的抗體

在審

• 申請號: 201580064598.3
• 申請日: 2015-12-14
• 公開（公告）號: CN108064284A
• 公開（公告）日: 2018-05-22
• 發明（設計）人: 入江一浩;村上一馬;清水孝彥;泉尾直孝;清藤勉
• 申請（專利權）人: 國立大學法人京都大學;國立大學法人千葉大學;株式會社免疫生物研究所
• 主分類號: C12N15/09
• 分類號: C12N15/09;G01N33/53;A61K39/395;A61P25/28;C07K16/18;C12N15/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 巫肖南;閆桑田

本發明提供僅以具有Aβ的特定的轉角結構的Aβ(Aβ的毒性構象異構體)作為靶標的抗體或其免疫反應性片段。此外，本發明涉及含有特異性識別Aβ的毒性構象異構體的抗體作為有效成分的藥物組合物、或Aβ的毒性構象異構體的測定試劑盒或者阿爾茨海默病的診斷試劑等。

交叉引用

本申請基于2014年12月12日在日本提出申請的日本特愿2014-251898號、及2015年5月22日在日本提出申請的日本特愿2015-104411號要求優先權，并將該申請中記載的內容全部通過參照直接援引于本說明書。另外，在本申請中引用的全部專利、日本專利申請及文獻中記載的內容全部通過參照直接援引至本說明書。

技術領域

本發明涉及極其特異性識別22位和23位的氨基酸具有轉角結構的淀粉樣蛋白β的抗體、利用該抗體對22位和23位的氨基酸具有轉角結構的淀粉樣蛋白β進行測定的方法、以及阿爾茨海默病的診斷方法及治療方法。

背景技術

阿爾茨海默病(以下稱“AD”)一般以老年斑中淀粉樣蛋白的蓄積為特征。淀粉樣蛋白由淀粉樣蛋白β蛋白質(以下稱為“Aβ”)，特別是包括40及42個殘基的氨基酸的Aβ(以下分別稱為“Aβ40”及“Aβ42”)構成。這些蛋白質是淀粉樣蛋白前體蛋白質(APP)被β-以及γ-分泌酶這兩種蛋白酶分解而生成的?？梢哉J為：在AD的發病中，Aβ42因其凝集傾向、神經毒性而承擔著比Aβ40更為重要的作用。最近的研究表明，氧化應激對與AD關聯的神經變性做出貢獻。介導自由基的形成的Aβ42的神經毒性與伴隨活性氧物質的生成的10位的酪氨酸以及35位的甲硫氨酸的自由基化密切相關。另一方面，有證據顯示，Aβ寡聚物的積累通過突觸毒性誘導AD。

若對AD模型小鼠接種Aβ凝聚體作為疫苗，則減少腦內的Aβ沉積，抑制認知功能障礙，因而可以認為利用Aβ賦予免疫是有希望的AD治療方法。但是，雖然進行了用Aβ42免疫AD患者的臨床試驗(AN1792)，但因過度免疫活化這種嚴重的副作用而中止。此后，將抗Aβ抗體作為AD治療藥期待，直到目前仍持續進行著開發。

本發明人等已報告了，根據與迄今為止系統的脯氨酸置換法共同使用固體NMR法的研究，區分了Aβ42的22位及23位具有轉角結構的毒性構象異構體與Aβ42的25位及26位具有轉角結構的生理構象異構體，并且前一種構象異構體顯示出較強的凝集能力和神經毒性(非專利文獻1、專利文獻1)。

進一步，本發明人等已報告了，可以通過將Aβ的22位的谷氨酸置換成脯氨酸而在該部位將轉角結構固定的肽用作抗原，制作特異性識別Aβ42的22位和23位的氨基酸具有轉角結構的毒性構象異構體的抗體(專利文獻2)。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開2006-265189號

專利文獻2：國際公開WO2011/045945號

非專利文獻

非專利文獻1：K.Murakami等人(2005)J.Am.Chem.Soc.,127:15168-15174

發明內容