[發(fā)明專利]基質金屬蛋白酶產生抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580064458.6
• 申請日: 2015-11-27
• 公開（公告）號: CN106999504A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發(fā)明（設計）人: 齊藤萬里江;三澤江里子;田中美順;姚瑞卿
• 申請（專利權）人: 森永乳業(yè)株式會社
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61K31/704;A61P1/02;A61P1/04;A61P9/04;A61P9/10;A61P11/00;A61P17/00;A61P19/04;A61P19/10;A61P29/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙)11277
• 代理人: 劉新宇,李茂家

技術領域

本發(fā)明涉及基質金屬蛋白酶產生抑制劑。

背景技術

細胞外基質(ECM：extra cellular matrix)為形成于動物細胞周圍的結構體，不僅填充細胞外間隙還具有固定、粘接各細胞的支架的作用。另外已知，細胞外基質還參與生物體的日常性維持，還已知調節(jié)細胞的增殖、分化、移動、細胞死亡等。作為主要的細胞外基質，已知有膠原蛋白、纖連蛋白、蛋白多糖、層粘連蛋白等。

作為分解這些細胞外基質的酶，有基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases以下稱為MMP)。MMP為在結構和功能具有共通性的金屬要求性的中性蛋白酶，在細胞外和細胞膜上發(fā)揮功能。MMP由結構上被良好保存的幾個域結構構成，以信號序列、活性中心區(qū)域和作為其控制區(qū)域的前肽區(qū)域為基本結構(非專利文獻1、非專利文獻2)

MMP中，MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18屬于膠原酶組，分解細胞外基質中的I、II和III型膠原蛋白。已知的是，MMP-2和MMP-9屬于明膠酶組，除分解I、II和III型膠原蛋白之外，進一步分解利用膠原酶等分解的膠原蛋白(變性膠原蛋白)，還參與作為基底膜的主要成分的IV型膠原蛋白的分解、彈性蛋白的分解。另外，MMP-3、10和11屬于溶基質素組，分解層粘連蛋白、纖連蛋白、蛋白多糖等基質蛋白質。另外，存在具有與它們類似的結構的具有彈性蛋白分解活性的金屬彈性蛋白酶即MMP-12、屬于基質溶解因子組的MMP-7、MMP-26等。另外已知，作為膜型MMP(MMT-MP)組的MMP-14、15、16和MMP-17、24、25具有跨膜區(qū)，均參與細胞外基質分解。(非專利文獻1、非專利文獻2)

分解細胞外基質成分的MMP的功能在生物體內被非常嚴格地控制，以1)基因表達、2)前體向活性型的轉化、3)抑制因子對活性型MMP的結合等多階段進行控制(非專利文獻1)。已知的是，MMP通過破壞細胞外基質而在胚胎的產生和組織的分化、血管新生等中發(fā)揮作用，此外，還參與癌的浸潤、轉移、關節(jié)炎、牙周病、組織的潰瘍形成(角膜潰瘍、胃潰瘍、或者表皮性潰瘍)(非專利文獻1、非專利文獻2)。

作為具有MMP的抑制效果的藥物，已知有CGS27023a(非專利文獻3)、膠原蛋白三肽(非專利文獻4)、黃酮類化合物(專利文獻1)、兒茶素化合物(專利文獻2)等。另外，作為具有MMP的產生抑制效果的物質，已知有四棱豆提取物(專利文獻3)、四烯甲萘醌(專利文獻4)等。

然而，發(fā)現(xiàn)了，植物甾醇中具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物、具有4-甲基-7-烯膽甾烷醇骨架的化合物中在動脈硬化模型動物中，有降低血中過氧化脂質量的作用、有抑制胸部大動脈的斑塊形成數量的作用，提出了作為抗氧化劑的用途(專利文獻5)。然而，對于這些化合物，與MMP的關系尚未知。

現(xiàn)有技術文獻

非專利文獻

非專利文獻1：化學與生物，Vol.35，No.12，p.816-818，1997

非專利文獻2：生物物理化學，Vol.47，p.111-116，2003

非專利文獻3：Journal of Medicinal Chemistry,Vol.40,p.2525-2532,1997

非專利文獻4：Prev Nutr Food Sci,Vol.17,p.245-253,2012

專利文獻

專利文獻1：日本特開平8-104628號公報

專利文獻2：日本特開2000-226329號公報

專利文獻3：日本特開2012-206984號公報

專利文獻4：國際公開第2004/093858號

專利文獻5：國際公開第2010/058795號

發(fā)明內容

發(fā)明要解決的問題

如專利文獻1～4中所記載那樣，提出了顯示出MMP抑制作用的原材料時，進一步要求開發(fā)出能夠安全攝取的原材料。

因此，本發(fā)明的課題在于，提供日常能夠安全攝取、能夠抑制MMP產生的功能性原材料；以及利用其的藥劑。

用于解決問題的方案

解決前述課題的第一發(fā)明為一種基質金屬蛋白酶產生抑制劑(以下，稱為“本發(fā)明的抑制劑”)，其含有選自由4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物作為有效成分。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述抑制劑包含總量為0.00001質量％以上的前述化合物。