[發明專利]用于診斷和治療應用的微氣泡系鏈

有效

• 申請號: 201580062960.3
• 申請日: 2015-11-23
• 公開（公告）號: CN107072938B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: M.D.布茨;A.S.托雷斯;J.W.卡斯爾;J.C.羅伯茨;B.I.I.坎達帕利爾
• 申請（專利權）人: 通用電氣公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/50;A61K47/42;A61K49/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;黃希貴

本公開內容涉及結合一個或多個部分的白蛋白微氣泡的組合物，所述部分顯示出相對于游離的、天然HSA，對白蛋白微氣泡的結合偏好。還討論了白蛋白微氣泡組合物的生產和白蛋白微氣泡組合物在治療或診斷劑的超聲介導的遞送中的用途。

背景

本文公開的主題涉及微氣泡組合物在診斷或治療應用中的用途。

多種治療劑或藥物由于一種或多種不利副作用、在血液中溶解性差或高成本而在商業或醫學上不是可行的。為了解決某些這樣的失敗，已開發了遞送系統例如超聲微氣泡(USMB)介導的遞送系統。在這樣的系統中，充氣微氣泡與感興趣的治療劑締合。在治療條件下，響應于在感興趣的靶位點(即，解剖區域)施加超聲能量，充氣微氣泡經歷空穴作用。這種空穴事件導致微氣泡破壞(慣性空穴作用)并且推測伴隨有導致在周圍組織和細胞的膜中瞬態孔隙形成的沖擊波。瞬態孔隙允許治療劑進入待治療的組織。在其他情況下，超聲導致穩定的空穴作用而不是慣性空穴作用，這也可導致藥物向組織或細胞的遞送增加。以可能的未來應用對這樣的方法進行了研究，所述應用包括將小分子藥物、寡核苷酸和質粒DNA(pDNA)靶向遞送至例如患者。

在微氣泡的存在下，當施加超聲時，可顯著提高治療劑的遞送。通常，藥物的藥代動力學性質和清除機制是遞送至組織和細胞的背后的關鍵驅動因素。微氣泡和感興趣的藥物之間的結合可通過例如，提高體內穩定性，操縱藥物的生物分布特性，或其它機制影響藥物遞送至感興趣的位點的效率。然而，這樣的結合關系的性質和程度，和它們對遞送的作用，通常沒有得到深入研究并且了解甚少。因此，開發一種更適合的USMB介導的藥物遞送系統和相關的遞送劑可能是合乎需要的。

簡要描述

在一個實施方案中，提供了一種組合物。所述組合物包含含有白蛋白殼的微氣泡，和結合于微氣泡的部分。所述部分相對于天然白蛋白優先結合于微氣泡。

在一個另外的實施方案中，提供了一種組合物。所述組合物包含含有白蛋白殼的白蛋白微氣泡。所述組合物還包含治療劑或診斷劑，和連接白蛋白微氣泡和治療劑或診斷劑的花青5衍生物。

在一個進一步的實施方案中，提供了一種方法。該方法包括于室溫下混合白蛋白微氣泡組合物和藥物或部分-結合的藥物，其中藥物或部分-結合的藥物相對于天然白蛋白優先結合于微氣泡。

在又一個進一步的實施方案中，提供基于超聲的治療方法。該方法包括將白蛋白微氣泡組合物引入患者中的行動。白蛋白微氣泡組合物包含：白蛋白殼、感興趣的分子和使感興趣的分子結合于白蛋白殼的部分。所述部分相對于游離的、天然人血清白蛋白優先結合于白蛋白殼。然后該方法的進一步行動是使超聲能量對準感興趣的解剖區域，以引起在感興趣的解剖區域的白蛋白微氣泡的空穴作用。

附圖簡述

當參考附圖閱讀以下的詳細描述時，本發明的這些和其它特征、方面和優點將變得更易理解，其中在整個附圖中，同樣的字符代表同樣的部件，其中：

圖1描述依據本公開內容的各方面的一種適用于超聲微氣泡介導的藥物遞送系統的超聲系統；

圖2描述依據本公開內容的一個方面的樣品制備流程；

圖3描述依據本公開內容的各方面的正在研究中的分子化學結構；

圖4描述用來產生圖3的某些分子的化學反應；

圖5描述依據本公開內容的一個方面的一個另外的樣品制備流程；

圖6描述依據本公開內容的各方面的第一組合物的亮視野和熒光顯微術結果的灰度表示；

圖7描述依據本公開內容的各方面的第二組合物的亮視野和熒光顯微術結果的灰度表示；

圖8描述依據本公開內容的各方面的第三組合物的亮視野和熒光顯微術結果的灰度表示；