[發明專利]制備吡喹酮及其前體的方法

有效

• 申請號: 201580062851.1
• 申請日: 2015-11-19
• 公開（公告）號: CN107001359B
• 公開（公告）日: 2019-12-17
• 發明（設計）人: D·邁拉爾德;A·韋希特勒;J·茂林;E·瓦卡熱思科;C·雅斯佩
• 申請（專利權）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D217/14;C07C59/64;C07C59/84
• 代理公司: 11038 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 張敏

1.用于制備對映純的或對映體富集的(R)-吡喹胺的方法，所述方法包括以下步驟：

●經由沉淀通過對映體(S)-(I)或(R)-(I)之一與對映純的或對映富集的包含至少14個C-原子的手性2-芳基-丙酸形成的非對映異構的鹽，手性拆分吡喹胺的對映體(S)-(I)和(R)-(I)的混合物

其中所述2-芳基-丙酸是(S)-萘普生或(S)-酮洛芬。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述2-芳基-丙酸是(S)-萘普生和沉淀的非對映異構的鹽包括(S)-萘普生和(R)-吡喹胺(R)-(I)。

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述非對映異構的鹽為[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]，其具有X∶1的化學計量，其中X為介于1和3之間的實數。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述方法包括以下步驟：

●經由液/固分離而分離[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]2∶1鹽；

●經由反應混合物的酸化和液/固分離從[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]2∶1鹽分離(R)-吡喹胺。

5.根據權利要求4所述的方法，其中將無機酸或有機磺酸或三氟乙酸用于所述酸化。

6.根據權利要求1所述的方法，其中

●所述2-芳基-丙酸為(S)-萘普生和沉淀的非對映異構的鹽包括(S)-萘普生和(R)-吡喹胺(R)-(I)；

●所述非對映異構的鹽為[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]，其具有X∶1的化學計量，其中X為介于1和3之間的實數；

●所述方法還包括以下步驟：

■經由液/固分離而分離非對映異構的鹽[(S)-萘普生∶(R)-吡喹胺]；

■經由反應混合物的酸化和液/固分離而分離(R)-吡喹胺。

7.用于制備對映純的或對映體富集的(R)-吡喹酮的方法，其包括根據權利要求1至6中任一項所述的方法和以下步驟：

●使(R)-吡喹胺(R)-(I)與環己基甲酸衍生物反應。

8.根據權利要求7所述的方法，其中所使用的環己基甲酸衍生物是環己基甲酰氯。

9.根據權利要求8所述的方法，其中與環己基甲酰氯的反應在存在雙相溶劑體系下進行，其中一種溶劑是水。

10.用于制備對映純的或對映體富集的(R)-吡喹乙酰胺的方法，包括以下步驟：

●經由沉淀通過所述對映體(S)-(II)或(R)-(II)之一與對映純的或對映富集的包含至少14個C原子的手性2-芳基-丙酸形成的非對映異構的鹽，手性拆分N-取代的吡喹二胺的對映體(S)-(II)和(R)-(II)的混合物

其中，R²表示叔丁氧羰基、苯甲酰基、環己甲酰基或乙酰基，并且其中所述2-芳基-丙酸是(S)-萘普生或(S)-酮洛芬。

11.根據權利要求10所述的方法，其中所述方法包括以下步驟：

●經由液/固分離而分離非對映異構的鹽；

●經由反應混合物的酸化和液/固分離從非對映異構的鹽分離N-取代的(R)-吡喹二胺。

12.用于制備對映純的或對映體富集的(R)-吡喹酮的方法，其包括根據權利要求10至11中任一項所述的方法和以下步驟：

a)使N-取代的(R)-吡喹二胺(R)-(II)脫保護；

b)使在a)中獲得的未保護的(R)-吡喹二胺與反應性環己基甲酸衍生物反應；

c)將在b)中獲得的甲酰胺用氯乙酰氯環化。