[發明專利]唾液富酪蛋白肽

在審

• 申請號: 201580061786.0
• 申請日: 2015-09-24
• 公開（公告）號: CN107108751A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 沃爾特·西凱拉;拉杰什·古普塔
• 申請（專利權）人: 西安大略大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/17;A61K9/10;A61P1/02;A61P19/08;C07K14/47;C07K17/04;C07K7/06;C07K7/08
• 代理公司: 北京華睿卓成知識產權代理事務所(普通合伙)11436
• 代理人: 程淼

技術領域

本發明一般地涉及可用于治療牙齒脫礦的合成蛋白酶抗性肽(synthetic proteinase-resistant peptide)，包括基于唾液富酪蛋白的融合肽，以及可用于治療牙齒脫礦的蛋白質和肽的遞送系統。

背景技術

根據世界衛生組織(WHO)，如今口腔健康已經成為整體健康、生活福祉和質量的重要指標。它是世界上最重要的健康管理問題之一，但不幸由于包括社會經濟和缺乏意識等種種原因而受到嚴重忽視?？谇唤】禒顩r差導致發生更嚴重的，有時候甚至惡化的健康并發癥。這包括在突然發生心腦血管疾病、卒中、糖尿病發展、肝臟問題、不良呼吸道并發癥，妊娠并發癥以及更多往往具有極端后果的健康問題中直接/間接牽涉到的較差口腔健康。

齲齒是加拿大人口中最常見的慢性病。數百萬加拿大人失去牙齒，忍受痛苦，并發展出促成全身疾病如心血管疾病、糖尿病、不良妊娠結局和肺部感染的口腔感染。2004年，加拿大牙醫服務總額估計為88億美元。在直接成本方面，加拿大的牙科護理現在是包含不同年齡組的大多數人群中位于心血管疾病之后第二昂貴的疾病類別。人類口腔是不同類型微生物緊密交織多元培養群落的最佳實例之一。這個聯合體包括不同種類的革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌，涵蓋了眾多球菌、桿菌、放線菌以及其它能動(motile)和非能動(non-motile)形式，包括不同類型的酵母、真菌和病毒。根據保守估計，基于體外培養、PCR擴增、16S rRNA分子分型和熱解測序技術，在口腔中存在多于1000種的不同類型的微生物，它們以浮游形式在唾液中和以高度專一性協作伙伴關系的多層混合物種生物膜形式在牙齒表面和其它表面上同時共存。這些生物膜通過共同粘附和共聚合的過程與AEP的相互作用，以及通過遺傳多樣性微生物之間的特定細胞-細胞相互作用，例如，牙齦二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophaga gingivalis)和衣氏放線菌(Actinomyces israelii)之間或洛氏普雷沃菌(Prevotella loescheii)和血鏈球菌(Streptococcus sanguinis)之間各自的細胞間相互作用，而形成。

在口腔中，牙釉質獲得性膜(acquired enamel pellicle，AEP)是一種作為牙釉質表面保護性覆蓋物的包裹物或薄膜。它是特定唾液蛋白、片段、小肽、完整天然蛋白、脂質、碳水化合物和食物顆粒的復雜生物多層異質混合物。其充當口腔中牙釉質表面和第一層微生物生物膜之間的界面。一方面，它通過抵抗牙釉質脫礦化，促進再礦化，減少咀嚼期間的牙釉質機械損傷并調節AEP上的早期微生物定殖組合物來保護牙齒表面。另一方面，它作為許多機會性致病微生物的對接平臺，包括白色念珠菌(Candida albican)和變形鏈球菌(Streptococcus mutans)，其分別是口腔念珠菌病和齲齒的致病菌。這些病原體通過與其它早期和晚期定殖物(colonizers)的共同粘附和共聚合在AEP上形成多層生物膜。生物膜是高度復雜、代謝相互依存的且是一個獨立的多物種群落。它們由AEP蛋白質和口腔微生物群落之間復雜的物種間和物種內相互作用形成。主要由水(～96-97％)、碳水化合物(1-2％)和蛋白質(<1％)組成。它們具有高度復雜的通道網絡和流體填充的細胞間隙，用于促進營養、酶和代謝物交換，細胞間通訊(intercellular communication)以及廢物和其它溶質的清除。這些網絡還由于菌落密度的差異導致廢物的局部積聚和去除，從而造成不同的pH梯度微環境。