[發明專利]作為BACE1抑制劑的2-氨基-6-(二氟甲基)-5,5-二氟-6-苯基-3,4,5,6-四氫吡啶

有效

• 申請號: 201580060803.9
• 申請日: 2015-11-09
• 公開（公告）號: CN107074836B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: K·朱爾;L·塔摩斯;M·馬里戈
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D401/12;C07D417/12;A61K31/44;A61K31/506;A61K31/4418;A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/497;A61P25/28
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;常雨軒

本發明涉及具有化學式(I)的化合物，這些化合物為BACE1酶的抑制劑。本發明的單獨方面涉及包括所述化合物的藥物組合物以及這些化合物治療多種障礙，例如阿爾茨海默病的用途，對這些障礙而言Aβ沉積物的減少是有益的。

發明領域

本發明提供了充當BACE1抑制劑的化合物。本發明的單獨方面涉及包括所述化合物的藥物組合物以及這些化合物治療神經變性或認知障礙的用途。

背景技術

癡呆是臨床綜合征，其特征在于無法通過正常衰老解釋的多個認知區缺陷、功能顯著下降和無譫妄。另外，經常存在神經精神癥狀和局灶性神經表現。基于病因學，將癡呆進一步分類。阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最常見原因，其次是混合型AD和血管性癡呆、路易體癡呆(DLB)以及額顳葉癡呆。β-淀粉樣沉積物和神經原纖維纏結被認為是與AD相關的主要病理性表征，AD由記憶、認知、推理、判斷以及定向喪失表征。隨著疾病發展，還受影響的是運動、感覺和語言能力，直到出現多種認知功能的整體缺損。β-淀粉樣沉積物主要是Aβ肽的凝集體，該凝集體進而作為β-成淀粉樣途徑的一部分的淀粉樣前體蛋白(APP)蛋白水解的產物，Αβ肽產生自一種或多種γ-分泌酶在C-末端裂解APP以及β-分泌酶1(BACE1)在N-末端裂解APP，該β-分泌酶1又稱天冬氨酰蛋白酶2。BACE1活性與自APP生成Αβ肽直接相關。

研究表明BACE1的抑制妨礙Αβ肽的產生。此外，BACE1與其底物APP共定位于高爾基體和胞吞區室中(Willem M(威廉M)等人Semin.Cell Dev.Biol(細胞與發育生物學研討會)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已經證實了不存在淀粉樣蛋白肽形成，同時這些動物是健康且能育的(Ohno M(大野M)等人Neurobiol.Dis.(疾病神經生物學)，2007，26，134-145)。過量表達APP的小鼠中BACE1遺傳消除已經證實了斑塊形成的不存在和認知缺陷的逆轉(Ohno M(大野M)等人Neuron(神經元)；2004，41，27-33)。在散發性AD患者的腦中評估BACE1水平(Hampel(漢佩爾)和Shen(沈)，Scand.J.Clin.Lab.Invest.(臨床與實驗室研究斯堪的納維亞雜志)2009，69，812)。

這些匯聚的發現表明，BACE1的抑制可以作為用于治療AD以及Aβ沉積的減少對其而言有益的障礙的治療靶標。

AstraZeneca(阿斯利康公司)于2012年10月通告了AZD3839的發現，AZD3839是一種用于治療AD的有效的BACE1抑制劑臨床候選物(Jeppsson,F.(杰普遜，F.)等人，J.Biol.Chem.(生物化學雜志)，2012，287，41245-41257)。導致發現AZD3839的努力被進一步描述于Ginman,T.(吉恩曼，T.)等人J.Med.Chem.(藥物化學雜志)，2013，56，4181-4205中。Ginman(吉恩曼)公開物描述了克服與AZD3839的發現與鑒定相聯系的問題。這些問題涉及這些化合物的弱的血腦屏障穿透性和P-糖蛋白介導的外排，從而導致缺乏腦暴露。

Ginman(吉恩曼)原稿假定腦暴露中的這些差異在很大程度上歸因于核心結構并且提供了結構活性關系數據，其中根據核心亞型，將報道的化合物的體外特性給出于四個表中。在表4中，描述了一系列含脒化合物，這些化合物從活性視角被認為是令人感興趣的。然而，數據暗示含脒核心未展示出有利的血腦屏障穿透曲線。

來自Hoffmann-La Roche(豪夫邁·羅氏公司)和Siena Biotech(錫耶納生物技術公司)的研究人員也報道了含脒化合物的發現(Woltering,T.J.(沃爾特林，T.J)等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機化學與醫藥化學通訊)2013，23，4239-4243)。發現這些化合物(該文章中的化合物17和18)不具有任何體內作用(野生型小鼠腦中缺少Aβ40減少)。