[發明專利]用于治療癌前皮膚病變的組合物和方法

在審

• 申請號: 201580060643.8
• 申請日: 2015-09-10
• 公開（公告）號: CN107073017A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: L.科內柳斯;S.德梅里;R.科潘
• 申請（專利權）人: 華盛頓大學
• 主分類號: A61K31/59
• 分類號: A61K31/59;A61K31/505;A61K9/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 劉辛,周李軍

相關申請的交叉引用

本申請要求2014年9月10日提交的美國臨時專利申請號62/048,586的優先權，該案以引用的方式整體并入本文中。

發明領域

本公開涵蓋用于治療癌前皮膚病變的組合物和方法。本發明的組合物包含細胞毒性劑和胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)誘導劑。

發明背景

在美國，非黑色素瘤型皮膚癌是影響眾多個體的最常見癌癥類型[1]。如果不加治療，則這些癌癥會導致顯著發病，包括潰瘍、感染及局部毀容。重要的是，就鱗狀細胞癌來說，可以在臨床上鑒別為光化性角化病的癌前病變可以早期治療，以防止其發展成需要昂貴手術程序的全面爆發的皮膚惡性疾病。除用于臨床上可見的光化性角化病的破壞性治療(例如冷凍療法)外，也已經開發出若干表面治療，這些治療還能治療亞臨床病變。這些針對區域的治療(field-directed treatment)包括光動力療法、5-氟尿嘧啶及咪喹莫特(imiquimod)[2]。然而，當前治療的有效性、治療持續時間及與這些治療有關的副作用的嚴重程度限制了患者的順應性及其治療功效。因此，需要開發針對光化性角化病的新穎治療方法，這些治療方法可以在較少應用情況下提供最佳的結果，同時具有較少副作用。考慮到僅在美國，光化性角化病的年護理成本就超過$900,000,000[3]，故可以消除光化性角化病并預防皮膚癌發生的有效治療也將對衛生系統帶來重要影響。

發明概述

在一方面，本發明涵蓋一種治療癌前皮膚病變的方法。該方法包括向病變表面施用含細胞毒性劑和胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)誘導劑的組合物。

在另一方面，本發明涵蓋一種預防癌前皮膚病變轉變成皮膚癌的方法。該方法包括：(a)鑒別具有一個或多個癌前皮膚病變的受試者；及(b)向所述癌前皮膚病變表面施用含細胞毒性劑和TSLP誘導劑的組合物，其中所述癌前皮膚病變的大小變小，由此防止向皮膚癌發展。

在又另一方面，本發明涵蓋一種預防癌前皮膚病變發生的方法。該方法包括向有發生癌前皮膚病變的受試者表面施用含細胞毒性劑和TSLP誘導劑的組合物。

附圖簡述

本申請文件含有至少一個以彩色繪制的附圖。此帶有彩色附圖的專利申請公布的復本將在提出請求并繳納必要費用之后由專利局提供。

圖1A描繪了患者隨機分組的示意圖。登記入選患者并且對其所有適合治療的解剖部位進行評價并拍照。藥物治療隨機分組是基于由治療醫師挑選的參與者的主要適合解剖部位。在確定藥物治療分配之后，參與者將對其所有適合解剖部位施加相同的藥物治療。*：研究藥物是根據有關每一主要解剖部位的隨機化清單進行分配，但參與者將對其所有適合解剖部位施加相同藥物治療。RUE：右上肢；LUE：左上肢。圖1B描繪的圖略述了臨床試驗的時間表。應注意，第2周和第4周的就診是可選的。*：推薦在第2周和第4周就診，但非必需的。

圖2描繪了研究的患者統計數據。顯示了入選患者的數量(175)、進入并完成研究的患者數量(132)及基于其主要解剖部位的分配。

圖3描繪了卡泊三醇+5-氟尿嘧啶與5-氟尿嘧啶治療之間光化性角化病病變減小百分比的比較。在8周就診時，相較于標準護理治療(5-FU+凡士林)，連續四天每天兩次用5-FU+卡泊三醇組合治療引起光化性角化病(AK)的明顯較高清除率(對于所有解剖部位，p＜0.0001，Student t檢驗；RUE：右上肢；LUE：左上肢)。

圖4描繪了與治療方案有關的不良事件的圖像。如緊接著在最后一次治療后(第5天)以及在停止治療后10天(第2周)所見，連續4天每天兩次用5-FU+卡泊三醇治療的參與者出現集中在光化性角化病部位周圍的明顯炎癥。

圖5A、圖5B、圖5C及圖5D描繪的圖顯示了每一治療的解剖部位的紅斑評分是0分、1分及2分的參與者的百分比。(圖5A)頭皮、(圖5B)面部、(圖5C)RUE及(圖5D)LUE。應注意，由于治療持續時間較短，故沒有紅斑評分是3分或4分的參與者，而這在連續2-3周每天兩次用5-FU治療(標準護理方案)的患者中較常見。