[發明專利]糖肽組合物

有效

• 申請號: 201580060330.2
• 申請日: 2015-11-06
• 公開（公告）號: CN107073072B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 伊沃娜·雅斯普里察;薩比娜·克澤爾;卡塔琳娜·平德里克
• 申請（專利權）人: 埃克斯利亞制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/14
• 分類號: A61K38/14;A61K47/18;A61K9/08;A61P31/04
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

提供了包含糖肽抗生素，例如萬古霉素和氨基酸或氨基酸衍生物，如N?乙酰基?甘氨酸或N?乙酰基?D?丙氨酸的溶液。這些溶液在正常的使用和存儲的條件下是長期穩定或穩定化的，并可以配制為用于受試者的藥物溶液。還提供了制備和使用這些溶液的方法，如使用氨基酸或氨基酸衍生物，如N?乙酰基?甘氨酸或N?乙酰基?D?丙氨酸穩定糖肽抗生素，例如萬古霉素的方法。

背景技術

萬古霉素是源自東方擬無枝酸菌(Amycolatopsis orientalis)(以前的東方諾卡菌(Nocardia orientalis))的三環糖肽抗生素(三環糖肽類抗生素，tricyclicglycopeptide)。

在藥物用途中，萬古霉素通常作為鹽酸鹽(鹽酸萬古霉素)給予。之前將這種鹽作為干燥固體或作為冷凍的液體制劑供給用于口腔和腸胃外用途。迄今為止，由于鹽酸萬古霉素在適用于腸胃外用途的水溶液中的穩定性有限，鹽酸萬古霉素的液體配制品作為藥物制劑并不實用。在由糖肽抗生素(與萬古霉素相關)制備的液體溶液中觀察到類似的局限性。

鹽酸萬古霉素適用于由甲氧西林抗性(β-內酰胺抗性)葡萄球菌的易感菌株導致的嚴重或重度感染的治療。鹽酸萬古霉素適用于青霉素過敏的患者、用于不能接受其他藥物或對其他藥物(包括盤尼西林或頭孢菌素)沒有響應的患者、以及用于由耐受其他抗微生物藥物的萬古霉素易感有機體導致的感染。也可以將相關的糖肽抗生素，如替拉考寧和特拉萬星用于治療耐多種藥物的革蘭氏陽性細菌感染。

已經進行了多種嘗試來穩定液體藥物中萬古霉素和有關的糖肽抗生素。

US4670258公開了通過以1至2摩爾的肽比萬古霉素的窄摩爾比，在溶液中混合某些乙酰化的二肽或三肽與萬古霉素來保護萬古霉素不會熱降解。沒有提出或探究類似衍生的單種氨基酸的用途。在該專利中，將研究的乙酰化的肽設計為模擬萬古霉素在體內結合至其靶標，并且發明人認為這通過阻斷由萬古霉素主鏈天冬酰胺殘基形成異天冬氨酸，防止了萬古霉素的失活。然而，在室溫下和在80攝氏度下測量的，萬古霉素在溶液中的穩定性僅最高達66小時。

WO9719690公開了包含0.5-30％vol/vol乙醇的萬古霉素HCl的穩定溶液。這些溶液被聲稱為可特別用于以液態存儲，不需要冷凍或冷凍干燥來保持穩定性。

JP11080021提到了包含水、萬古霉素和抑制顏色形成的0.1-10wt％氨基酸(即甘氨酸)的萬古霉素注射溶液，其表現出存儲穩定性。

US8778873公開了針對在pH 8.8的頭孢曲松和萬古霉素的組合的穩定性研究。要求將L-精氨酸、L-賴氨酸和L-組氨酸作為“相容性/穩定劑”。

WO2014026052公開了D-AA混合物增強利福平、克林霉素和萬古霉素的效果，導致生物膜內的細菌CFU顯著減少。

US20140260098A1提到將穩定劑和/或增溶劑添加至鹽酸萬古霉素溶液中以獲得鹽酸萬古霉素和賦形劑的混合物溶液。穩定劑可以包含糖和/或多元醇。具有海藻糖和吐溫的制劑具有最佳的產物穩定性。

WO2014085526公開了穩定的脂質類萬古霉素組合物，其中氨基酸或它們的衍生物使得萬古霉素變穩定。

多個團體研究了萬古霉素和有關的糖肽抗生素與某些配體的相互相用以更好地理解體內抗生素分子靶標的相互相用。

例如，McPhail和Cooper,J.Chem.Soc,Faraday Trans.,第93卷第13期,1997比較了在一定范圍的條件下、在存在和不存在弱結合(乙酸酯、N-乙酰基-D-Ala)和強結合(Nα,Nε-二乙酰基-Lys-D-Ala-D-Ala)配體的情況下，萬古霉素和瑞斯托菌素二聚體的分裂的熱動力學。