[發明專利]非編碼RNAMALAT?1是調控學習和記憶的靶標

在審

• 申請號: 201580060295.4
• 申請日: 2015-11-06
• 公開（公告）號: CN106999607A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: T.P.邁克爾;S.莫特利
• 申請（專利權）人: 艾比斯生物科學公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;C12N15/113;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 任曉華,周齊宏

1.用于改善對象中的記憶或認知功能的方法，包括：

向所述對象施用治療有效劑量的組合物，所述組合物增加轉移相關肺腺癌轉錄物1 (MALAT-1)長非編碼RNA在所述對象的神經系統細胞中的表達，

其中所述施用顱內進行，或其中所述施用在直接向所述對象腦部供血的血管中進行；

其中所述組合物包含以下的至少一種：

i) 化合物，其增加MALAT-1長非編碼RNA在所述細胞中的表達，

ii) 第一核酸序列，其包含所述MALAT-1長編碼RNA，或第一表達載體，其編碼所述第一核酸序列；或

iii) 第二核酸序列，其編碼至少一種源自MALAT-1的piRNA序列，或第二表達載體，其編碼所述第二核酸序列；并且

其中所述記憶或認知功能的至少一項屬性得到改善。

2.權利要求1的方法，其中所述對象患有其中以陳述性記憶減退為癥狀的疾病。

3.權利要求1的方法，其中所述分子為KCl或DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑。

4.權利要求3的方法，其中所述DNMT抑制劑包括RG108。

5.權利要求1的方法，其中所述第一和/或第二表達載體包括：腺相關病毒(AAV)、腺病毒、單純皰疹病毒、慢病毒或DNA質粒。

6.權利要求1的方法，其中所述組合物經由顱內接入裝置通過顱內遞送而向所述對象施用。

7.權利要求6的方法，還包括步驟：在所述對象的腦部之外植入泵，其中所述泵與所述顱內接入裝置的近端相連。

8.權利要求6的方法，其中所述顱內接入裝置包括顱內導管。

9.權利要求1的方法，其中所述第一和/或第二核酸分子包含化學修飾，所述化學修飾改善以下中的一項或多項或全部：核酸酶穩定性、觸發先天免疫應答的可能性降低、降低脫靶效應的發生率、以及相對于非修飾核酸的改善的藥效學。

10.權利要求9的方法，其中所述至少一種化學修飾選自：硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯、4'-硫代-核糖、鎖核酸、2'-O-(2'-甲氧基乙基)、2'-O-甲基、2'-氟代、2'-脫氧-2'-氟代-b-D-阿拉伯糖核酸、嗎啉代核酸類似物和肽核酸類似物。

11.權利要求1的方法，其中所述第一和/或第二核酸序列連接至納米顆?；蛭挥谄鋬炔?，所述納米顆粒經配置以用于穿過血腦屏障。

12.權利要求1的方法，其中所述納米顆粒包括脂質體。

13.權利要求1的方法，其中所述組合物被遞送至邁納特基底核、大腦皮層或海馬體。

14.權利要求1的方法，其中所述對象患有阿爾茨海默病和/或年齡相關的記憶減退。

15.權利要求1的方法，其中所述對象患有記憶障礙。

16.權利要求15的方法，其中所述記憶障礙選自：毒物暴露、腦損傷、年齡相關的記憶障礙、輕度認知障礙、癲癇、精神發育遲緩和由于疾病導致的癡呆。

17.權利要求16的方法，其中所述導致癡呆的疾病選自：帕金森病、阿爾茨海默病、AIDS、頭部創傷、亨廷頓病、匹克氏病、克雅氏病、心臟手術后疾病、唐氏綜合征、前交通動脈綜合征和腦卒中癥狀。

18.權利要求1的方法，其中所述對象具有期望增強的正常的記憶功能。

19.權利要求1的方法，其中所述施用在直接向所述對象腦部供血的血管中進行。

20.鑒別在腦細胞中調節MALAT-1長非編碼RNA的化合物的方法，包括：

a) 使腦細胞與候選試劑接觸，并且

b) 檢測所述MALAT-1長非編碼RNA和/或源自MALAT-1的piRNA的表達水平，

其中所述表達水平的提高或降低表明所述候選試劑是MALAT-1長非編碼RNA在腦細胞中的調節因子。

21.權利要求20的方法，其中所述調節因子提高所述表達水平，并且其中所述方法還包括：將MALAT-1長非編碼RNA的所述調節因子施用至實驗室動物的腦部，并且測定所述調節因子對所述實驗室動物的記憶或學習的影響。