[發(fā)明專利]識別配體-蛋白質(zhì)結合位點的方法和系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580058788.4
• 申請日: 2015-10-27
• 公開（公告）號: CN107111691B
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發(fā)明（設計）人: 高欣;H·納維德
• 申請（專利權）人: 阿卜杜拉國王科技大學
• 主分類號: G16B20/30
• 分類號: G16B20/30
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 江側燕

1.一種識別配體的新的蛋白質(zhì)靶點的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)產(chǎn)生代表結構特征的結構標簽，所述結構特征是預定配體的已知蛋白質(zhì)靶點的一組結合口袋所共有的，通過：

(1)提取基于配體蛋白質(zhì)復合物的預定配體的已知結合位點和已知蛋白質(zhì)靶點的載脂蛋白結構的第一條鏈的三個最大的表面口袋的氨基酸殘基和原子的位置；

(2)通過使用兩兩序列次序-無關結構比對將已知結合位點的氨基酸殘基和原子的位置與每個蛋白質(zhì)表面口袋比對，選擇與已知結合位點最相似的每個已知靶點的表面口袋；

(3)使用基于比對的原子的成對相似性的分裂層次聚類對所選擇的表面口袋進行分組，其中結構標簽中的每個原子位置的保存比至少為0.5，其中結構標簽對應于層次樹中的不同分支；

(b)通過將每個疑問蛋白質(zhì)表面口袋的氨基酸殘基和原子的位置與結構標簽比對并計算每個疑問蛋白質(zhì)表面口袋的原子和氨基酸殘基位置與產(chǎn)生的結構標簽的距離，識別至少一種疑問蛋白質(zhì)上預定配體的多個推定結合靶點，其中距離函數(shù)分數(shù)由下式定義：

分數(shù)＝結構相似性+α*(1-序列相似性)

序列分數(shù)＝∑_i(AtomFreq_i+Re sFreq_i)

最佳序列分數(shù)＝∑_i(MaxAtomFreq_i+Max Re sFreq_i)

式中α是1.2，RMSD是所比對結構之間的均方根距離，N是比對的氨基酸殘基和原子的位置的數(shù)量，AtomFreqi是位置i處比對原子的頻率，ResFreqi是位置i處比對殘基的頻率，MaxAtomFreqi是位置i處任意原子的最高頻率，MaxResFreqi是位置i處任意殘基的最高頻率，總和是所有比對位置的和，其中比對至少五個原子；

(c)如下式所示基于預定數(shù)量組織中相對組織mRNA表達水平重新排序推定的結合靶點：

分數(shù)＝結構相似性+α*(1-序列相似性)+β*組織表達

式中α，結構相似性術語和序列相似性術語如(b)中所定義，且β是0.1-0.9之間的數(shù)值；及

(d)在體外測量配體對重新排序的推定的結合靶點的親和力。

2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中蛋白質(zhì)結構數(shù)據(jù)庫是CAST_P數(shù)據(jù)庫。

3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中配體的一個或多個已知的蛋白質(zhì)靶點包括每個配體20至40個載脂蛋白結構。

4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中配體的已知蛋白質(zhì)靶點的最大的三個口袋包括蛋白質(zhì)三維結構第一條鏈。

5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在產(chǎn)生的結構標簽中的原子數(shù)是50至100。

6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中一個或多個配體-蛋白質(zhì)結合位點的配體親和力通過熒光各向異性法測定。

7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述預定配體選自由小分子或核酸組成的群組。

8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中至少一個步驟是由計算機完成的。