[發(fā)明專利]結(jié)合OprF和OprI的抗體治療

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580058763.4
• 申請日: 2015-08-28
• 公開（公告）號: CN107073096A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周賀鉞;G·F·考夫曼
• 申請（專利權(quán)）人: 索倫托治療有限公司
• 主分類號: A61K39/104
• 分類號: A61K39/104
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所11256
• 代理人: 陳文平

技術(shù)領(lǐng)域

本公開提供了涉及或衍生自抗OprF和抗OprI抗體的組合物和方法。更具體地，本公開提供了結(jié)合OprF和OprI、OprF和OprI抗體結(jié)合片段和這樣的抗體的衍生物的全人抗體，以及包含這樣的片段的OprF和OprI結(jié)合多肽。更進(jìn)一步，本公開提供了編碼這樣的抗體、抗體片段和衍生物和多肽的核酸，包含這樣的多肽的細(xì)胞，制備這樣的抗體、抗體片段和衍生物和多肽的方法，以及使用這樣的抗體、抗體片段和衍生物和多肽的方法，包括治療或預(yù)防具有銅綠假單胞菌感染的受試者的傳播的方法。本公開進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防由銅綠假單胞菌感染引起的疾病的方法，其中所述疾病選自燒傷、手術(shù)部位感染、糖尿病足部潰瘍、感染的傷口和囊性纖維化。

背景技術(shù)

銅綠假單胞菌是常見的環(huán)境微生物，其已經(jīng)獲得利用宿主防御中的弱點(diǎn)以成為人類中的機(jī)會致病菌的能力。它是醫(yī)院獲得性感染的最常見的革蘭氏陰性原因。通常，銅綠假單胞菌感染特別麻煩，因為這種細(xì)菌持續(xù)獲得對常用抗生素的抵抗力。銅綠假單胞菌是耐藥性ESKAPE微生物組的一部分，其被認(rèn)為當(dāng)今最大的傳染病威脅之一。值得注意的是，因其多藥外排泵系統(tǒng)，以及具有低滲透性的細(xì)菌包膜，其固有地抵抗大量抗生素。這些屬性，加上對超突變的偏好和抗生素抗性基因的高效水平基因轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致變得對抗生素治療而言難治的感染。

銅綠假單胞菌感染。銅綠假單胞菌是從慢性傷口感染分離的最常見的革蘭氏陰性病原體。真皮的感染，包括燒傷、手術(shù)部位感染和不愈合性糖尿病足部潰瘍影響超過百萬人，每年在美國造成數(shù)千起截肢和死亡并花費(fèi)數(shù)十億美元的直接醫(yī)療費(fèi)用。這些感染的微生物種群是生物膜相關(guān)的并且顯示對于抗微生物劑的增加的耐受性。

在燒傷傷口感染中，銅綠假單胞菌是最常見的革蘭氏陰性分離物并且與非常高的死亡率相關(guān)。美國燒傷協(xié)會估計在美國每年約50萬個體治療熱損傷，導(dǎo)致超過4000起死亡。在世界范圍內(nèi)，數(shù)字明顯更大，尤其是在沖突地區(qū)。由于熱損傷去除或損害身體對微生物的天然屏障，這些燒傷個體中超過75％的死亡原因是感染。雖然沒有這么顯著，但源自感染的傷口的繼發(fā)性敗血癥影響創(chuàng)傷患者和具有手術(shù)部位感染的患者。大約10％的燒傷患者變得受到銅綠假單胞菌感染，并且他們中高達(dá)75％死于敗血癥。敗血癥是ICU患者中的最常見死因，并且在所有患者中排名第10。

最突出的是銅綠假單胞菌在患有囊性纖維化(CF)的患者中的作用。CF是在白種人中繼常染色體隱性遺傳模式后最常見的致命遺傳性遺傳疾病。在美國大約30,000人患有CF。由于受損的肺部防御功能，CF患者對于銅綠假單胞菌是易受攻擊的目標(biāo)。因此，銅綠假單胞菌的感染和由炎癥性感染過程造成的損傷在CF患者的超過90％中導(dǎo)致死亡。

OprF和OprI。這兩種蛋白質(zhì)都是銅綠假單胞菌外膜蛋白，其是表面暴露的并且在銅綠假單胞菌的各種菌株中是抗原性保守的。針對OprF的抗體與動物模型中的保護(hù)相關(guān)，并且在人類中在免疫后存在。還已經(jīng)報道了OprF功能是完整的銅綠假單胞菌毒力所需的，因為它是群體感應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。已顯示OprF與干擾素-γ(IFN-γ)的結(jié)合通過群體感應(yīng)上調(diào)另一種粘附素LecA。IFN-γ的活化也增加綠膿菌素的表達(dá)，其是另一種群體感應(yīng)相關(guān)的毒力產(chǎn)物。LecA和綠膿菌素的活化導(dǎo)致上皮細(xì)胞功能的破壞。OprF對于銅綠假單胞菌的微需氧生長是必需的，并且表達(dá)對于厭氧生物膜的形成也是必要的。OprF突變體不能粘附動物細(xì)胞并且缺乏通過III型分泌系統(tǒng)分泌ExoT和ExoS毒素的能力。OprF突變體在信號分子N-(3-氧代十二酰基)-1-高絲氨酸內(nèi)酯和N-丁酰基-1-高絲氨酸內(nèi)酯的產(chǎn)生方面具有缺陷，這兩者都調(diào)節(jié)綠膿菌素、彈性蛋白酶、外源凝集素PA-1L和外毒素A的時機(jī)和產(chǎn)生。在此，本領(lǐng)域需要有效的抗感染劑。

發(fā)明內(nèi)容