[發明專利]用于治療急性牙痛或下頜疼痛的藥物組合物

在審

• 申請號: 201580058485.2
• 申請日: 2015-07-23
• 公開（公告）號: CN107205946A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發明（設計）人: A·黑格維施;T·韋澤
• 申請（專利權）人: 賽諾菲-安萬特德國有限公司;賽諾菲-安萬特墨西哥股份公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/192;A61K31/522;A61K47/38;A61P1/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙)11484
• 代理人: 陳靜

相關申請的交叉引用

本申請要求于2014年8月28日提交的歐洲專利申請14002976.0的優先權。該申請的全部內容通過引用整體并入本文。

技術領域

本發明涉及用于治療急性牙痛或下頜疼痛的藥物組合物，其含有布洛芬、咖啡因和至少一種崩解劑。

背景技術

具有下式的布洛芬或(+/-)2-(對異丁基苯基)-丙酸

長期以來已知作為具有鎮痛和解熱活性的NSAID藥物。

具有下式的咖啡因或3，7-二氫-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮

長期以來單獨或與其它活性物質一起用于治療急性疼痛。

美國專利4,420,483提出使用咖啡因來加速布洛芬的鎮痛和抗炎活性。

在歐洲專利申請EP 1 518 551 A1中，提出了固體藥物給藥形式，其除了平均粒度為約70至600μ的未包衣形式的咖啡因外還含有頭痛緩解劑，包括布洛芬。

本發明基于提供用于口服給藥的藥物組合物的目的，其允許快速治療急性疼痛并減輕疼痛超過6小時。

令人驚訝的是，在廣泛的臨床試驗的框架內，顯示用于口服給藥的藥物組合物含有比例為4.0:1.0的布洛芬和咖啡因以及至少一種崩解劑，其極好地適用于在短時間內治療急性牙痛并且且具有長的作用持續時間。

發明內容

本發明涉及用于治療急性牙痛或下顎疼痛的口服給藥的藥物組合物，其含有布洛芬、咖啡因和至少一種崩解劑，其中布洛芬與咖啡因的重量比為4.0:1.0。

附圖簡述

圖1和2分別顯示了SPRID0-8h和SPRID0-2h的條形圖。布洛芬和咖啡因(“Ibup/Caff”)的固定劑量組合(FDC)比單獨使用400mg布洛芬更有效30-50％。值顯示為在4點語言評定量表(verbal rating scale)(VRS)上測量的經調整針對基線疼痛強度的平均值+SEM。

圖3顯示了疼痛強度隨時間的差異的經調整的平均值。

圖4顯示隨時間的時間對可察覺疼痛緩解的Kaplan-Meier估計。

圖5顯示隨時間的時間對有意義疼痛緩解的Kaplan-Meier估計。

具體實施方式

上文和下文使用的術語“藥物組合物”包括用于口服給藥的任何劑型，例如片劑、膠囊、囊片、粉劑、顆粒劑、混懸劑或溶液劑。優選地，這些是固體劑型。

上文和下文使用的術語“布洛芬”包括任何形式的活性物質2-(對異丁基苯基)-丙酸，即作為鹽、游離酸、對映異構體或對映異構體混合物；優選為游離酸的外消旋物。

上文和下文使用的術語“咖啡因”包括呈作為無定形粉末的任何形式的或呈具有一定粒徑分布的晶體形式的天然和合成的3,7-二氫-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。

劑型通常為固體。在優選的實施方案中，劑型為壓縮片劑或囊片。劑型也可為未包衣的或用常規包衣材料包衣。劑型可含有可用于固體劑型的常規添加劑和賦形劑，例如填充劑，包括水溶性可壓縮碳水化合物，例如蔗糖、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖及其混合物；常規干粘合劑，包括纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物；崩解劑諸如微晶纖維素、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、植物油和蠟。劑型還可含有藥學上可接受的佐劑，包括例如防腐劑、矯味劑、酸化劑、抗氧化劑、潤滑劑、表面活性劑和著色劑。

在本發明的一個實施方案中，所述劑型包含呈顆粒形式的比例為1.0至4.0的咖啡因和布洛芬的直接壓制混合物，以及載體材料、一種或多種崩解劑、流動調節劑和潤滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸。

有利地，所述劑型可通過干直接壓制法制備。具體地，該劑型可通過干混合咖啡因、布洛芬和其它賦形劑以形成混合物并壓縮該混合物來制備。

本發明的薄膜包衣片劑的優選實施方案是這樣的實施方案，其中

(a)其含有400mg布洛芬和100mg咖啡因；

(b)交聯羧甲基纖維素鈉用作崩解劑；優選地，其中微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉的組合用作崩解劑，具體地其中微晶纖維素與交聯羧甲纖維素鈉的重量比為4-5:1；

(c)咖啡因與一種或多種崩解劑之間的重量比為1.0:0.1-0.9，優選地，其中咖啡因與交聯羧甲基纖維素鈉的重量比為5-10:1；