[發明專利]用于識別WLS蛋白特定基序的抗體和含有其的藥物組合物

在審

• 申請號: 201580058349.3
• 申請日: 2015-08-26
• 公開（公告）號: CN107073117A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 尹昊勤;鄭載鎬;樸恩成;徐在圣;奇炫廷
• 申請（專利權）人: 埃塔根有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K48/00;A61K31/713;C07K14/475;C07K16/22;C12N15/12;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04;A61P9/10;A61P27/02;A61P31/10;A61P31/12
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司31266
• 代理人: 崔佳佳,陸鳳

技術領域

本發明涉及識別WLS蛋白的特定基序的抗體，其抑制Wnt信號轉導通路(Wnt signaling pathway)的過度活化從而預防或治療Wnt信號轉導通路相關疾病，以及包含其的藥物組合物。

背景技術

細胞信號轉導(Cell signaling)是一個多步驟的過程，其中外源性刺激(激素、生長因子、神經遞質等)被遞送到細胞中以引起多種細胞應答，包括基因表達、細胞分化、分裂、生長和死亡。一種或多種細胞信號傳導損傷和異常經常引起疾病。因為現代人的四種主要疾病(癌癥、心血管疾病、免疫疾病和腦部疾病)幾乎都是由細胞信號轉導通路的異常引起的，經發現，靶向信號轉導蛋白的藥物或篩選調節細胞信號轉導通路活性的藥物成為新藥開發的主要目標，并且這類藥物占制藥行業的50％以上。

在這些細胞信號轉導通路中，Wnt/β-連環蛋白信號轉導通路是一種在脊椎動物發育、生長和體內平衡中發揮重要作用的信號轉導通路。Wnt信號轉導對于胚胎發育和成年動物的體內平衡都很重要。Wnt傳導通路通常由調節以下過程的蛋白質網絡組成：1.Wnt蛋白的產生和分泌；2.Wnt與細胞受體的結合；和3.由相互作用引起的生物化學反應的細胞內轉導(Mikels和Nusse，2006；MacDonald，2009；Moon，2005)。

Wnt蛋白與細胞表面共受體卷曲蛋白(Frizzled)LRP5/6的結合引發了所謂經典Wnt通路，這導致了到達細胞核的β-連環蛋白的量的變化，并在其中與TCF/LEF家族轉錄因子相互作用，從而促進了特定基因的轉錄。

由一組不同的細胞內蛋白質轉導的非經典Wnt通路控制了昆蟲中的平面細胞極性和幾種過程，如脊椎動物中的原腸胚形成。

Wnt信號轉導也因其在胚胎和成體干細胞的多能性和分化控制中的作用被公知(Nusse，2008)。例如，在原腸胚形成過程中的原條形成與類胚體中Wnt的局部活化相關(ten Berge，2008)。源自胚胎干細胞或iPS細胞的許多細胞類型，例如心臟細胞、胰腺β細胞、多巴胺能神經元和肝細胞的衍生受Wnt調節(Yang,2008；D'Amour,2006；Inestrosa and Arenas,2010；Sullivan,2010)。Wnt通路在骨組織發育如骨形成和軟骨形成中起著特別重要的作用(Hoeppner，2009；Chun，2008)。Wnt信號轉導也與成人中樞神經系統的神經元再生有關(Lie，2005)。

疾病可能由Wnt通路活性的改變而引起。例如，經典Wnt通路的過度激活可導致異常的細胞生長(Reya和Clevers，2005)。值得注意的是，90％的結直腸癌是由Wnt/β-連環蛋白通路的抑制因子——腺瘤性結腸息肉病(adenomatosis polyposis coli，APC)基因的丟失所引發(Kinzler和Vogelstein，1996)。Wnt蛋白的表達增加和通常抑制Wnt蛋白功能的細胞外抑制劑的減少可能引起Wnt依賴性腫瘤(Polakis，2007)。另一方面，非經典的Wnt通路也被證實在某些癌癥的進展中發揮了作用(Camilli和Weeraratna，2010)。最近，Wnt信號轉導也在癌癥干細胞中有所涉及(Takahashi-Yanaga和Kahn，2010)。

證據表明，靶向于Wnt介導的信號轉導通路在大量的疾病治療中都具有作用(Barker和Clevers，2006)。導致經典Wnt通路組成型激活的APC、β-連環蛋白或axin-1的突變是多種人類癌癥，包括結直腸癌、黑素瘤、肝細胞癌、胃癌、卵巢癌和其他癌癥中的關鍵事件(Polakis，2007)。已經證明使用遺傳或化學方法阻斷多種癌癥中的Wnt通路可以消除異常的細胞生長(Herbst和Kolligs，2007)。此外，抑制該通路可能直接影響維持癌細胞生長和轉移并且對傳統化療劑具有抗性的細胞。