[發明專利]RIPK2抑制劑及用其治療癌癥的方法

有效

• 申請號: 201580058310.1
• 申請日: 2015-10-09
• 公開（公告）號: CN107454899B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: R·勞弗;吳碧玲;理查德·布魯克斯;H·W·保爾斯;李詩韻;杰奎琳·M·梅森;馬克·R·布雷
• 申請（專利權）人: 大學健康網絡
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

本發明是由結構式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本文提供了變量的值。還包括藥物組合物，該藥物組合物包含由結構式(I)表示的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑；以及用結構式(I)的化合物治療患有癌癥的受試者的方法。

相關申請

這一申請要求2014年10月27日提交的美國臨時申請號62/068,985的權益。上述申請的全部教導通過引用并入本文。

背景

受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶2(RIPK2，也稱為RICK、RIP2、CARDIAK和CARD3)已涉及多種功能，包括：針對先天免疫系統和適應性免疫系統的整合信號、調節細胞凋亡、控制生肌分化限制點、以及調節核因子-κβ(NFkB)和Jun N-末端激酶(JNK)激活作用。RIPK2由N-末端絲氨酸/蘇氨酸激酶催化結構域和含有半胱天冬酶激活和募集結構域(CARD)的C-末端區組成。

RIPK2與CLARP(半胱天冬酶樣分子)物理相互作用，該CLARP已知結合至具有死亡結構域的Fas相關蛋白(FADD)和半胱天冬酶-8。RIPK2的表達促進半胱天冬酶-8的激活作用并增強通過Fas配體、FADD、CLARP和半胱天冬酶-8誘導的細胞凋亡。缺失突變體分析顯示，激酶結構域和半胱天冬酶-募集結構域都需要RIPK2來促進細胞凋亡。顯著地，RIPK2突變體(其中在位置38的假定的ATP結合位點的賴氨酸被甲硫氨酸替代)的表達用作CD95介導的細胞凋亡抑制劑。因此，RIPK2代表可以調節由CD95/Fas受體途徑誘導的細胞凋亡的新穎的激酶。

因為RIPK2的表達在多種細胞類型中影響細胞凋亡的調節，所以RIPK2活性在疾病狀態的發展中可以是重要的因素，在那些狀態中調節細胞凋亡是至關重要的。顯著地，RIPK2蛋白質水平在具有阿爾茨海默病的患者的額皮質中是增加的(英達沃克(Engidawork)等人，2001，生物化學和生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun)281:84-93)。

RIPK2缺陷小鼠的分析表明RIPK2是調節先天免疫和適應性免疫和炎癥應答所必需的。RIPK2缺陷小鼠以期望的孟德爾比率出生，并展示沒有通過流式細胞術測定確定的淋巴細胞的總(gross)發育異常或異常組成(克巴亞氏(Kobayashi)等人，2002，自然(Nature)416:194-199；芹(Chin)等人，2002，自然(Nature)416:190-194)。然而，這些小鼠表現出防御由細胞內病原體單核細胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感染的降低的能力(芹(Chin)等人，2002)。RIPK2缺乏的巨噬細胞和T細胞展示出嚴重降低的NFkB激活作用(克巴亞氏等人，2002；芹等人，2002)。RIPK2缺乏也導致T.sub.H1細胞和自然殺傷細胞中的干擾素γ產生受損，并損害T.sub.H1細胞分化(克巴亞氏等人，2002；芹等人，2002)。RIPK2缺陷小鼠的分析表明RIPK2是用于免疫干預的候選靶標。

據報道RIPK2通過腫瘤壞死因子(TNF)受體家族與涉及受體介導的信號轉導的若干蛋白質物理相關，這些受體家族包括：TNFR-1、TNFR-2、Fas(CD-95/APO-1)、淋巴毒素-β受體、CD40、CD30、OX-40、DR3、DR4和DR5。例如，RIPK2與CLARP物理相互作用，該CLARP是半胱天冬酶-相關的蛋白質，該蛋白質與半胱天冬酶-8和FADD(與Fas/CD-95和TNFR-1受體相關的蛋白質)相互作用(井原(Inohara)等人，1998)。因此，CLARP可以用作銜接子分子將RIPK2與受體信號傳導復合物的近端成分連接起來。