[發明專利]制備三環內酰胺化合物的方法

有效

• 申請號: 201580058125.2
• 申請日: 2015-10-21
• 公開（公告）號: CN107108604B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: L·聶-凱;Z·哈伊銘;H·充
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

描述了制備具有以下結構的式(I)的三環內酰胺化合物和用于制備(I)的中間體的方法。

發明領域

本發明涉及制備三環內酰胺化合物的方法，用于制備治療由Bruton酪氨酸激酶(Btk、BTK)介導的疾病的化合物的有用中間體，所述疾病包括炎癥、免疫學疾病和癌癥，更具體地涉及抑制Btk活性的化合物。

發明背景

Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec家族的成員，是早期B細胞發育以及成熟的B細胞活化、信號轉導和存活的調節因子(T.Hunter,Cell 198750:823-829)。Btk活性的抑制可用于治療過敏性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病，例如：SLE、類風濕性關節炎(Whang等人(2014)Drug Discovery Today 19(8):1200-1204；Kim等人(2011)BioorganicMed.Chem.Letters 21:6258-6263)、多發性血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力、過敏性鼻炎和哮喘(Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50；Liu(2011)Drug Metab.and Disposition 39(10):1840-1849；Liu等人(2011)Jour.ofPharm.and Exper.Ther.338(1):154-163；Lou等人(2012)J.Med.Chem.55(10):4539-4550；Xu D.等人(2012)Jour.Pharm.and Exp.Ther.341(1):90-103)。此外，據報道Btk在細胞凋亡中起作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)；因此，Btk活性的抑制可用于癌癥，以及B細胞淋巴瘤、白血病和其它血液惡性腫瘤的治療(US 7514444；Feldhahn等人J.Exp.Med.2005201:1837)。

某些調節Btk的化合物具有三環內酰胺亞結構基序(US 8618107；US 8729072；US8716274；US 8722676)。這些化合物的三環內酰胺基團在“H3結合口袋”中結合。在H3口袋中結合的基團的修飾可以賦予選擇性的Btk調節作用。

據Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50報道，“該結合事件相對于Apo結構(pdb 3P08)誘導Btk的構象變化，導致激酶結構域的Src樣無活性構象。這包括將Y551從延伸的溶劑暴露位置以掩埋構象。”這種重排和其它激酶不能采用這種構象賦予了某些Btk抑制劑選擇性。

發明概述

本發明涉及制備具有以下結構的式I的三環內酰胺化合物和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體及可藥用鹽的方法。各取代基如本文所定義。

示例性實施方案的詳細描述

現在將詳細參考本發明的某些實施方案，其實施例在所附的結構和式中示出。雖然將結合列舉的實施例來描述本發明，但是應當理解，它們并不旨在將本發明限于那些實施例。相反，本發明旨在覆蓋可以被包括在由權利要求限定的本發明的范圍內的所有替代、修改和等同物。本領域技術人員將認識到與本文所述類似或等同的許多方法和材料，其可以用于本發明的實踐中。本發明絕不限于所述的方法和材料。如果一個或多個引入的文獻、專利和類似的材料與本申請不同或相矛盾，包括但不限于定義的術語、術語使用、所述技術等，以本申請為準。除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。盡管與本文所述類似或等同的方法和材料可以用于本發明的實踐或檢測中，但合適的方法和材料如下文描述。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻以整體引入本文作為參考。本申請中使用的命名法是基于IUPAC系統命名法，除非另有說明。

定義