[發明專利]新穎的N2,N4,N7,6?四取代的蝶啶?2,4,7?三胺和2,4,6,7?四取代的蝶啶化合物及其合成和使用方法

在審

• 申請號: 201580057528.5
• 申請日: 2015-08-21
• 公開（公告）號: CN107108629A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 格雷森·B·利普福德;查爾斯·M·策普
• 申請（專利權）人: 賈納斯生物治療有限公司
• 主分類號: C07D475/08
• 分類號: C07D475/08;C07D475/00;C07D475/10
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司11332
• 代理人: 劉明海,周瑞

1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中

每次出現的D獨立地是-O-或-N(Me)-；且

R₅是H、F或Cl。

2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有選自以下的結構：

3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有選自以下的結構：

4.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有結構

5.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有結構

6.根據權利要求1-5中的任一項所述的化合物，其中所述化合物在標準人類果蠅相關基因(hERG)膜片箝測定中具有超過10、15、20、25或30μM的IC₅₀。

7.根據權利要求1-6中的任一項所述的化合物，其中在肝細胞已經暴露于100μM的化合物24h以后，所述化合物在肝細胞生存力測定中導致超過75％肝細胞生存力。

8.式Ia的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中

R₁是氫、烷基、烯基、環烷基、烷基環烷基、芳基、烷基芳基、雜環或烷基雜環；

X₁和X₂各自獨立地不存在或者是O；

R₂是鹵素、OR_a、SR_a、OS(＝O)₂R_a、OC(＝O)R_a、NR_bR_c或NR_a(CH₂)_pNR_bR_c，其中p是2-4；

R₃和R₄各自是氫、鹵素、氰基、硝基、CF₃、OCF₃、烷基、環烷基、烯基、任選地被取代的芳基、雜環、SR_a、S(＝O)R_a、S(＝O)₂R_a、NR_bR_c、S(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_a、NR_bC(＝O)R_a、烷芳基、烷基雜環或NR_a(CH₂)_pNR_bR_c；

每次出現的R_a獨立地是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的環烷基、任選地被取代的烯基、任選地被取代的環烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的雜環或任選地被取代的芳基；且

每次出現的R_b和R_c獨立地是氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基；或所述R_b和R_c與它們所鍵合的氮原子一起任選地形成包含1-4個雜原子的雜環；或所述R_a和R_b與它們所鍵合的氮原子一起任選地形成包含1-4個雜原子的雜環；

其中形成的雜環任選地被(C₁-C₄)烷基取代，且形成的雜環中的一個或多個碳原子任選地被O、NR₈或S替換，其中R₈是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的環烷基、任選地被取代的烯基、任選地被取代的環烯基、任選地被取代的炔基、任選地被取代的雜環或任選地被取代的芳基；

前提條件是，當R₂是OR_a、SR_a、NR_bR_c或NR_a(CH₂)_pNR_bR_c時，X₁和X₂中的至少一個是O。